Wpływ walproinianu na płodność, ciążę i laktację: informacje kliniczne dla lekarzy

Odpowiednie informowanie pacjentek i pacjentów o wpływie walproinianu na płodność, ciążę i laktację stanowi kluczowy element opieki medycznej. Poniższe wytyczne przedstawiają szczegółowe informacje, które lekarze powinni przekazać osobom w wieku rozrodczym, kobietom w ciąży oraz karmiącym piersią, stosującym produkt leczniczy Absenor (sodu walproinian).¹

Przeciwwskazania dotyczące stosowania walproinianu u kobiet

Zastosowanie walproinianu podczas ciąży wiąże się z istotnymi ograniczeniami, które różnią się w zależności od wskazania:²

• W leczeniu padaczki – walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy nie istnieje alternatywne leczenie. Jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.
• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej – walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione warunki programu zapobiegania ciąży.

Teratogenność i wpływ na rozwój po narażeniu w życiu płodowym

Narażenie na walproinian w okresie prenatalnym wiąże się z istotnym ryzykiem dla płodu. Zarówno mono- jak i politerapia z zastosowaniem walproinianu mogą prowadzić do nieprawidłowości u dziecka.³ Wykazano, że walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi, co wyjaśnia jego potencjał teratogenny.

Wady wrodzone po narażeniu w życiu płodowym

Badania i metaanalizy potwierdzają zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dzieci kobiet stosujących walproinian w czasie ciąży:⁴

• U około 11% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży, występują wrodzone wady rozwojowe (w porównaniu do 2-3% w populacji ogólnej).
• Ryzyko wad wrodzonych jest zależne od dawki, zarówno w monoterapii, jak i w terapii wielolekowej zawierającej walproinian, przy czym nie ustalono dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.

Do najczęstszych wad wrodzonych związanych z ekspozycją na walproinian należą:⁵

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza (przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych)
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Narażenie płodu na walproinian może również powodować zaburzenia narządów zmysłów:⁶

• Zaburzenia słuchu lub głuchota – mogą być skutkiem wad rozwojowych ucha i/lub nosa, lub bezpośredniego działania toksycznego na słuch. Opisywano zarówno przypadki głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej. W większości dokumentowanych przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia.
• Wady rozwojowe oczu – w tym szczelina oka (colobomy) i małoocze, często występujące razem z innymi wadami wrodzonymi. Mogą one istotnie wpływać na funkcje widzenia.⁷

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu w życiu płodowym

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka.⁸ Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wydaje się zależne od dawki, przy czym nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.

Obserwacje kliniczne u dzieci narażonych na walproinian w okresie prenatalnym wykazują:⁹

• U 30-40% dzieci przedszkolnych występują opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, w tym:
  • Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
  • Mniejsze zdolności intelektualne
  • Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
  • Problemy z pamięcią
• U dzieci w wieku szkolnym (6 lat) obserwuje się średnio o 7-10 punktów niższy iloraz inteligencji (IQ) w porównaniu do dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe.¹⁰
• Zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu (około 3-krotne) oraz autyzmu dziecięcego (około 5-krotne) w porównaniu do populacji ogólnej.¹¹
• Zwiększone ryzyko rozwoju zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) – około 1,5-krotne w porównaniu do populacji nienarażonej.¹²

Postępowanie u kobiet planujących ciążę

Zalecenia dla kobiet planujących ciążę różnią się w zależności od wskazania do stosowania walproinianu:¹³

1. W przypadku padaczki:
   • Specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem
   • Należy rozważyć alternatywne możliwości leczenia
   • Dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem i przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie
   • Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje o ryzyku stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka
2. W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej:¹⁴
   • Konieczna konsultacja ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej
   • Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane
   • W razie potrzeby należy zamienić leczenie na alternatywne przed poczęciem i przerwaniem antykoncepcji

Postępowanie u kobiet ciężarnych

Walproinian w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. W leczeniu padaczki jest przeciwwskazany, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.¹⁵

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę:¹⁶

1. Należy ją natychmiast skierować do specjalisty
2. Rozważyć alternatywne możliwości leczenia
3. Poinformować o ryzyku związanym z napadami padaczkowymi podczas ciąży – toniczno-kloniczne napady padaczkowe i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka

W wyjątkowych okolicznościach, gdy walproinian musi być podawany w ciąży do leczenia padaczki (brak alternatywnego leczenia), zaleca się:¹⁷

• Stosowanie najniższej skutecznej dawki
• Podzielenie dawki dobowej na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Preferowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Absenor), co pozwala uniknąć wysokich stężeń walproinianu w osoczu

Podczas ciąży u kobiet przyjmujących walproinian konieczne jest:¹⁸

• Skierowanie pacjentki i jej partnera do specjalisty doświadczonego w teratologii
• Wdrożenie specjalistycznego monitoringu prenatalnego w celu wykrycia ewentualnych wad cewy nerwowej i innych wad
• Rozważenie suplementacji kwasem foliowym przed ciążą, choć brak dowodów, że zapobiega to wadom wrodzonym związanym z ekspozycją na walproinian
• Regularne monitorowanie stężenia kwasu walproinowego w surowicy, ponieważ podczas ciąży może ono ulegać znacznym zmianom (zwłaszcza trzykrotne zwiększenie w trzecim trymestrze)¹⁹

Interakcje z produktami zawierającymi estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, prowadząc do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i potencjalnego zmniejszenia skuteczności.²⁰ Należy o tym informować pacjentki i monitorować stężenie leku w razie potrzeby.

Ryzyko u noworodka

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian podczas ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia następujących zaburzeń:²¹

1. Zespół krwotoczny:
   • Bardzo rzadkie powikłanie
   • Związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub spadkiem innych czynników krzepnięcia
   • Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna
   • Należy odróżnić ten zespół od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem i innymi induktorami enzymatycznymi
   • Zaleca się oznaczenie u noworodków liczby płytek krwi, stężenia fibrynogenu w osoczu, wykonanie testów krzepnięcia i oznaczenie czynników krzepnięcia
2. Hipoglikemia – zgłaszana u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży²²
3. Niedoczynność tarczycy – zgłaszana u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży²³
4. Zespół odstawienny – może wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży i objawiać się:²⁴
   • Pobudzeniem
   • Drażliwością
   • Nadpobudliwością
   • Drżączką
   • Hiperkinezją
   • Zaburzeniami napięcia mięśniowego
   • Drżeniami
   • Drgawkami
   • Zaburzeniami odżywiania

Ryzyko dla potomstwa mężczyzn leczonych walproinianem

Najnowsze dane wskazują na możliwe ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem:²⁵

• Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w krajach skandynawskich wykazało zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci w wieku 0-11 lat, których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem
• Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07) w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem
• Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie walproinianu w porównaniu z 2,3% do 3,2% w grupach kontrolnych

W ramach środków ostrożności lekarze powinni:²⁶

• Informować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku dla potomstwa
• Omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji (również dla partnerki) podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia
• Poinformować, że pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu
• Regularnie kontrolować zasadność kontynuacji leczenia walproinianem
• U mężczyzn planujących poczęcie dziecka rozważyć alternatywne możliwości leczenia
• W razie potrzeby konsultować pacjentów ze specjalistą doświadczonym w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej

Karmienie piersią

Walproinian przenika do mleka ludzkiego w stężeniu wynoszącym od 1% do 10% stężenia w surowicy.²⁷ U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące walproinian wykazano zaburzenia hematologiczne.

Przy podejmowaniu decyzji o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia walproinianem należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.²⁸

Wpływ na płodność

Walproinian może mieć niekorzystny wpływ na płodność zarówno kobiet, jak i mężczyzn:²⁹

• U kobiet stosujących walproinian zgłaszano:
  • Brak miesiączki
  • Policystyczne jajniki
  • Podwyższone stężenie testosteronu
• U mężczyzn przyjmowanie walproinianu może zaburzać płodność

Istotną informacją jest, że zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające i ustępują po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia.³⁰ Ograniczone dane wskazują, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność, jednak w niektórych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej pozostaje nieznana.