Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sodu walproinianu (substancji czynnej preparatu Absenor) obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Dane te są istotne dla właściwej oceny profilu bezpieczeństwa leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W przeprowadzonych badaniach ostrej toksyczności walproinianu sodu u różnych gatunków zwierząt uzyskano wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) w zakresie 1200-1600 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym. Po podaniu dożylnym wartości te wynosiły 750-950 mg/kg masy ciała. Wyniki te wskazują na stosunkowo szeroki zakres bezpieczeństwa podczas ostrej ekspozycji na lek.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej wykazały istotne zmiany narządowe u zwierząt doświadczalnych. U szczurów po zastosowaniu dawek od 250 mg/kg oraz u psów od 90 mg/kg obserwowano atrofię jąder (zwyrodnienie nasieniowodów i niewydolność spermatogenezy) oraz zmiany w płucach i prostacie. Obserwacje te wskazują na możliwość niekorzystnego wpływu na męski układ rozrodczy przy długotrwałej ekspozycji na wyższe dawki walproinianu.³

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ocena potencjału mutagennego walproinianu sodu dostarczyła zróżnicowanych wyników w zależności od zastosowanego modelu badawczego i drogi podania leku:⁴

• Brak działania mutagennego wykazano w teście Amesa na bakteriach
• Negatywne wyniki uzyskano w teście na komórkach chłoniaka myszy
• Nie obserwowano indukcji naprawy DNA w hodowli pierwotnej hepatocytów szczura

W badaniach in vivo uzyskano niejednoznaczne wyniki, które były zależne od drogi podania walproinianu:⁵

• Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) – walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy
• Po podaniu dootrzewnowym – obserwowano zwiększone uszkodzenie DNA i chromosomów (pękanie nici DNA, aberracje chromosomowe, tworzenie mikrojąder) u gryzoni

W badaniach klinicznych odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych (SCE) u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu ze zdrowymi osobami nieleczonymi. Jednakże wyniki porównania pacjentów z padaczką leczonych walproinianem z pacjentami z padaczką nieleczonymi były niejednoznaczne. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian DNA/chromosomów nie zostało ustalone.⁶

Konwencjonalne badania potencjału rakotwórczego walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Walproinian wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików, powodując wady rozwojowe wielu narządów. Obserwowano również zaburzenia zachowania u potomstwa myszy i szczurów w pierwszym pokoleniu po narażeniu w życiu płodowym. Co istotne, niektóre zmiany behawioralne zaobserwowano również w drugim pokoleniu, a w mniejszym stopniu także w trzecim pokoleniu u myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy tych zjawisk i ich znaczenie kliniczne dla ludzi nie zostały jednoznacznie określone.⁸

Ekspozycja na walproinian w życiu płodowym powodowała zmiany morfologiczne i funkcjonalne układu słuchowego u szczurów i myszy.⁹

Wpływ na układ rozrodczy

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych zwierząt zaobserwowano następujące zmiany:¹⁰

• U dorosłych szczurów po dawce 1250 mg/kg mc./dobę (doustnie) – zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie, zmniejszenie masy jąder
• U dorosłych psów po dawce 150 mg/kg mc./dobę (doustnie) – podobne zmiany w układzie rozrodczym

Badania na młodych szczurach wykazały nieco odmienne wyniki:¹¹

• Zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (≥240 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo lub dożylnie)
• Nie stwierdzono zmian histopatologicznych związanych ze zmniejszeniem masy jąder
• Przy dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie obserwowano wpływu na narządy rozrodcze samców

Na podstawie tych obserwacji uznano, że młode zwierzęta nie są bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników dla populacji dzieci i młodzieży pozostaje nieznane.¹²

Wpływ na płodność

Badania płodności u szczurów wykazały, że walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wpływał na płodność samców. Jednakże w praktyce klinicznej niepłodność męska została zidentyfikowana jako działanie niepożądane u ludzi, co wskazuje na możliwą rozbieżność między wynikami badań przedklinicznych a obserwacjami klinicznymi.¹³

Wpływ na replikację wirusa HIV

Pojedyncze badania in vitro wykazały, że walproinian sodu może wywierać stymulujący wpływ na replikację wirusa HIV. Efekt ten jest umiarkowany i zależy od:¹⁴

• Stosowanych modeli eksperymentalnych
• Indywidualnych reakcji dotyczących kwasu walproinowego na poziomie komórkowym

Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało ustalone. Niemniej jednak, w przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących walproinian sodu, zaleca się uwzględnienie tych wyników podczas rutynowej oceny miana wirusa.¹⁵