Właściwości farmakokinetyczne sodu walproinianu

Właściwości farmakokinetyczne leku Absenor (sodu walproinian) obejmują złożone procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej, które determinują skuteczność terapeutyczną i profil bezpieczeństwa stosowania preparatu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów z uwzględnieniem różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie z przewodu pokarmowego

Sodu walproinian po podaniu doustnym ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu Absenor, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (Tmax) wynosi 8,6 ± 2,0 godzin. Obecność pokarmu może wpłynąć na szybkość wchłaniania substancji czynnej, jednak nie zmienia całkowitego stopnia absorpcji.²

Dystrybucja w organizmie

Terapeutyczne stężenia walproinianu w surowicy mieszczą się w zakresie od 50 mg/L do 100 mg/L. Przekroczenie stężenia 100 mg/L wiąże się z nasileniem działań niepożądanych i potencjalnym ryzykiem zatrucia. Stan stacjonarny leku osiągany jest zwykle po 3-4 dniach regularnego stosowania. Walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiągając stężenie stanowiące około 10% stężenia w surowicy.³

Objętość dystrybucji walproinianu jest zależna od wieku pacjenta i wynosi zazwyczaj od 0,13 do 0,23 L/kg, z niższymi wartościami (0,13-0,19 L/kg) u osób młodszych. Lek w znacznym stopniu (90-95%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami. Stopień wiązania z białkami może ulegać zmniejszeniu przy stosowaniu wyższych dawek leku, a także u pacjentów w podeszłym wieku oraz osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W przypadku hipoproteinemii całkowite stężenie kwasu walproinowego może pozostać niezmienione, choć frakcja niezwiązana może się zmniejszyć na skutek nasilonego metabolizmu.⁴

Metabolizm wątrobowy

Walproinian podlega przemianom metabolicznym w wątrobie, głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym oraz na drodze procesów β (beta-), ω (omega-) i ω-1 (omega-1-) oksydacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest koniugacja z kwasem glukuronowym (około 40% dawki), zachodząca przy udziale enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Około 20% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci estru glukuronowego, a mniej niż 5% w postaci niezmienionej. Głównym metabolitem jest kwas 3-keto-walproinowy, który może stanowić od 3% do 60% substancji wydalanej z moczem. Ten metabolit wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w badaniach na myszach, jednak jego znaczenie kliniczne u ludzi pozostaje niejasne.⁵

W przeciwieństwie do innych leków przeciwpadaczkowych, walproinian nie indukuje enzymów wątrobowych, co oznacza, że nie przyspiesza własnego metabolizmu.⁶

Eliminacja z organizmu

Klirens osoczowy walproinianu u pacjentów z padaczką wynosi średnio 12,7 mL/min, podczas gdy u osób zdrowych jest niższy i mieści się w zakresie 5-10 mL/min. Wartość ta może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy wątrobowe.⁷

Okres półtrwania kwasu walproinowego w osoczu zdrowych ochotników wynosi najczęściej 17,26 ± 1,72 godzin. W przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpadaczkowych (np. prymidonu, fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny) czas ten skraca się do 4-9 godzin, zależnie od stopnia indukcji enzymów. U noworodków i małych dzieci do 18. miesiąca życia okres półtrwania jest dłuższy i wynosi od 10 do 67 godzin, przy czym najdłuższe wartości obserwuje się bezpośrednio po urodzeniu. Po ukończeniu 2. miesiąca życia parametry eliminacji stopniowo upodabniają się do wartości obserwowanych u dorosłych.⁸

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Farmakokinetyka walproinianu charakteryzuje się niemal liniową zależnością między zastosowaną dawką a uzyskanym stężeniem leku w surowicy.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania walproinianu ulega wydłużeniu. W przypadkach przedawkowania leku obserwowano wydłużenie okresu półtrwania aż do 30 godzin.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka walproinianu u dzieci i młodzieży wykazuje zależność od wieku:

• U pacjentów powyżej 10. roku życia klirens leku jest porównywalny z wartościami obserwowanymi u dorosłych.¹¹
• U pacjentów poniżej 10. roku życia klirens ogólnoustrojowy walproinianu zmienia się wraz z wiekiem.¹²
• U noworodków i niemowląt do 2. miesiąca życia klirens jest znacząco zmniejszony w porównaniu z wartościami u dorosłych, osiągając najniższe wartości bezpośrednio po urodzeniu.¹³
• Okres półtrwania u niemowląt poniżej 2. miesiąca życia charakteryzuje się znaczną zmiennością i może wynosić od 1 do 67 godzin.¹⁴
• U dzieci w wieku od 2 do 10 lat klirens walproinianu jest o około 50% wyższy niż u dorosłych.¹⁵

Kobiety w ciąży

Podczas ciąży farmakokinetyka walproinianu ulega istotnym zmianom. Obserwuje się wzrost klirensu wątrobowego i nerkowego, jak również zwiększenie objętości dystrybucji, szczególnie w trzecim trymestrze. Zmiany te mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w surowicy pomimo stosowania tej samej dawki. Dodatkowo, w trakcie ciąży zmienia się stopień wiązania leku z białkami osocza, co może skutkować zwiększeniem frakcji wolnej (terapeutycznie czynnej) kwasu walproinowego.¹⁶

Przenikanie przez łożysko i do mleka matki

Walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach klinicznych stwierdzono, że stężenie leku w surowicy pępowinowej noworodków, reprezentujące stężenie u płodu, było porównywalne lub nieznacznie wyższe niż stężenie w surowicy matki. Lek przenika również do mleka kobiecego, osiągając stężenia stanowiące od 1% do 10% stężenia w surowicy matki.¹⁷

Biodostępność tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Badanie biodostępności przeprowadzone na 12 zdrowych ochotnikach (mężczyźni w wieku 20-45 lat) wykazało następujące parametry farmakokinetyczne dla walproinianu w stanie stacjonarnym:

¹⁸