Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania abirateronu

Przedkliniczne badania octanu abirateronu (substancji czynnej leku Abiraterone Sandoz) dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na układ hormonalny, narządy rozrodcze oraz potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych.¹

Wpływ na układ hormonalny i narządy wrażliwe na androgeny

W badaniach toksyczności prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że octan abirateronu powodował znaczące zmniejszenie stężeń testosteronu we krwi. Efekt ten prowadził do szeregu zmian w narządach, w tym:²

• Zmniejszenia masy narządów
• Zmian morfologicznych w narządach rozrodczych
• Zmian histopatologicznych w nadnerczach
• Zmian w przysadce mózgowej
• Zmian w tkance sutków

Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że wszystkie zaobserwowane zmiany hormonalne były całkowicie lub częściowo odwracalne i ustępowały w okresie 4 tygodni po zakończeniu podawania leku. Zmiany w narządach rozrodczych oraz innych narządach wrażliwych na androgeny korelowały z farmakologicznym mechanizmem działania abirateronu.³

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ octanu abirateronu na płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów. Zaobserwowano następujące efekty:⁴

W modelach zwierzęcych octan abirateronu powodował zmniejszenie płodności, jednak efekt ten był całkowicie odwracalny w ciągu 4 do 16 tygodni od przerwania podawania substancji. Podczas badań toksycznego wpływu na rozwój u szczurów stwierdzono, że octan abirateronu wpływał na przebieg ciąży, powodując:⁵

• Zmniejszenie masy płodu
• Obniżenie wskaźników przeżycia płodów
• Wpływ na rozwój zewnętrznych narządów płciowych płodu

Należy podkreślić, że pomimo tych efektów, nie wykazano działania teratogennego octanu abirateronu. Wszystkie obserwowane zmiany wynikały z farmakologicznego działania abirateronu na gospodarkę hormonalną.⁶

Ocena genotoksyczności i rakotwórczości

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa przedklinicznego przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze octanu abirateronu. Badania te obejmowały:⁷

1. Standardowe badania genotoksyczności – nie wykazano szczególnego zagrożenia dla człowieka
2. 6-miesięczne badanie rakotwórczości u transgenicznych myszy (Tg.rasH2) – nie wykazano działania rakotwórczego
3. 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów – zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach samców szczurów

Warto podkreślić, że zwiększenie częstości występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach szczurów uznano za efekt związany z farmakologicznym działaniem abirateronu i specyficzny dla tego gatunku. U samic szczurów octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego.⁸

Ocena ryzyka środowiskowego

Przedkliniczne badania wykazały, że substancja czynna abirateron stanowi potencjalne zagrożenie dla środowiska wodnego, ze szczególnym uwzględnieniem organizmów wodnych takich jak ryby.⁹

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane z przedklinicznych badań bezpieczeństwa octanu abirateronu, oprócz przewidywalnych zmian w narządach rozrodczych i narządach wrażliwych na androgeny, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowane działania niepożądane były ściśle związane z farmakologicznym mechanizmem działania leku i w większości przypadków wykazywały charakter odwracalny. Najważniejsze wnioski z badań przedklinicznych obejmują:¹⁰

• Odwracalność większości efektów hormonalnych po zaprzestaniu leczenia
• Brak działania teratogennego
• Brak istotnego potencjału genotoksycznego
• Specyficzny dla szczurów efekt rakotwórczy w jądrach, związany z mechanizmem działania leku

Powyższe dane przedkliniczne stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa octanu abirateronu i uzupełniają informacje uzyskane w trakcie badań klinicznych z udziałem ludzi.¹¹