Właściwości farmakokinetyczne leku Abiraterone Sandoz 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne octanu abirateronu zostały dokładnie zbadane u różnych populacji, w tym u osób zdrowych, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu, substancja czynna leku, podlega szybkiej konwersji in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych zachodzących po podaniu leku.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu octanu abirateronu na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – po około 2 godzinach. Istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne leku jest obecność pokarmu. Przyjmowanie octanu abirateronu z jedzeniem powoduje znaczące zwiększenie ekspozycji na lek w porównaniu do podania na czczo, prowadząc do nawet 10-krotnego zwiększenia AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) oraz 17-krotnego zwiększenia wartości Cmax. Efekt ten jest ściśle zależny od zawartości tłuszczu w posiłku.²

Ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na lek, wynikającą z różnorodności zawartości i składu posiłków, konieczne jest zachowanie odpowiedniego odstępu czasowego między przyjmowaniem leku a posiłkiem. Abirateronu nie wolno przyjmować razem z jedzeniem – należy go zażywać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki powinny być połykane w całości i popijane wodą.³

Dystrybucja

Abirateron charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu wykazały, że 99,8% leku wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji abirateronu wynosi około 5 630 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję substancji czynnej do tkanek obwodowych organizmu.⁴

Metabolizm

Po doustnym podaniu znakowanego octanu ¹⁴C-abirateronu w kapsułkach, związek ten ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym. Główne procesy metaboliczne to sulfuryzacja, hydroksylacja i utlenianie, zachodzące przede wszystkim w wątrobie. Większość krążącej w organizmie promieniotwórczości (około 92%) pochodzącej od znakowanego izotopem węgla leku występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 wykrytych metabolitów, najważniejsze są dwa: siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, z których każdy stanowi około 43% całkowitej promieniotwórczości.⁵

Eliminacja

Badania farmakokinetyczne prowadzone u zdrowych osób wykazały, że średni okres półtrwania (t1/2) abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego octanu ¹⁴C-abirateronu, eliminacja leku zachodzi głównie z kałem – około 88% dawki promieniotwórczej jest wydalane tą drogą. Jedynie około 5% dawki jest eliminowane z moczem. Analiza składników obecnych w kale wykazała, że większość stanowi niezmieniony octan abirateronu (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki).⁶

Farmakokinetyka w wybranych stanach patologicznych

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki octanu abirateronu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Badania objęły osoby z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami (odpowiednio klasa Child-Pugh A i B) oraz grupę kontrolną zdrowych osób. Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg zaobserwowano zwiększenie całkowitego narażenia organizmu na abirateron o 11% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 260% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami. Ponadto, średni okres półtrwania abirateronu uległ wydłużeniu do około 18 godzin u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami i do około 19 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.⁷

W odrębnym badaniu analizowano farmakokinetykę abirateronu u 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną 8 zdrowych osób. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano dramatyczny wzrost AUC abirateronu – o około 600%, a także zwiększenie frakcji wolnego leku o 80% w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby.⁸

W oparciu o powyższe dane, nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zastosowanie octanu abirateronu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wymaga rozważnej oceny, przy czym korzyści z leczenia powinny wyraźnie przeważać nad potencjalnym ryzykiem. Natomiast ze względu na znaczący wzrost ekspozycji na lek, nie należy stosować octanu abirateronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁹

W przypadku wystąpienia objawów hepatotoksyczności w trakcie leczenia, może zaistnieć konieczność czasowego wstrzymania terapii lub modyfikacji dawkowania leku.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę octanu abirateronu, przeprowadzono badania porównawcze u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, oraz dopasowanej grupy kontrolnej osób z prawidłową czynnością nerek. Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zaobserwowano zwiększenia całkowitego narażenia organizmu na abirateron u pacjentów dializowanych z krańcowym stadium choroby nerek w porównaniu z grupą kontrolną.¹¹

Na podstawie uzyskanych wyników badań farmakokinetycznych, nie jest konieczne zmniejszanie dawki octanu abirateronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym również u osób z ciężkimi zaburzeniami. Należy jednak zaznaczyć, że brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, co nakazuje zachowanie ostrożności podczas terapii w tej grupie chorych.¹²