Właściwości farmakodynamiczne
Abiraterone Sandoz 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Octan abirateronu, substancja czynna produktu leczniczego Abiraterone Sandoz, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, klasyfikowanej kodem ATC: L02BX03. Mechanizm działania tej substancji polega na hamowaniu biosyntezy androgenów, co czyni ją skutecznym lekiem w terapii nowotworów hormonozależnych, w szczególności raka gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Octan abirateronu po podaniu ulega przemianie in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. Substancja ta wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17, wykazującego podwójną funkcję enzymatyczną: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w produkcji androgenów zarówno w jądrach, nadnerczach, jak i w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 katalizuje przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – odpowiednio DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu – w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Blokada tego enzymu skutkuje również zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co może prowadzić do określonych działań niepożądanych.³

Działanie farmakodynamiczne

Głównym efektem działania abirateronu jest redukcja stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane przy zastosowaniu wyłącznie analogów LHRH lub orchidektomii. Jest to bezpośredni wynik selektywnego hamowania enzymu CYP17, który jest niezbędny do biosyntezy androgenów.⁴

W praktyce klinicznej, jako biomarker odpowiedzi na leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wykorzystuje się pomiar stężenia PSA (prostatycznego antygenu swoistego). Wyniki badań klinicznych fazy 3 pokazują, że u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, 38% leczonych octanem abirateronu osiągnęło co najmniej 50% redukcję stężenia PSA w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł jedynie 10%.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna octanu abirateronu została oceniona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo. Badania te objęły pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) oraz opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC).⁶

Badanie 3011 – pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka

Do badania 3011 włączono pacjentów z nowo rozpoznanym (w okresie 3 miesięcy od randomizacji) hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC), u których stwierdzono czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Kryteria wysokiego ryzyka zdefiniowano jako obecność co najmniej 2 z 3 następujących czynników:⁷

• suma Gleason’a ≥8
• obecność 3 lub więcej zmian w badaniu obrazowym kości
• obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)

W grupie otrzymującej aktywne leczenie, pacjenci przyjmowali abirateron w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu (5 mg raz na dobę) oraz supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia), co stanowiło standard leczenia. Grupa kontrolna otrzymywała supresję androgenową i placebo zamiast abirateronu i prednizonu.⁸

W badaniu 3011 uczestniczyło 1199 pacjentów, których mediana wieku wynosiła 67 lat. Rozkład pacjentów leczonych abirateronem według ras był następujący: rasa biała – 832 (69,4%), azjatycka – 246 (20,5%), czarna lub afroamerykańska – 25 (2,1%), inna – 80 (6,7%), nieznana/niezgłoszona – 13 (1,1%) oraz Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski – 3 (0,3%). Status wydolności według skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów.⁹

Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II do IV według klasyfikacji NYHA. Ponadto wykluczono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie raka gruczołu krokowego (farmakoterapię, radioterapię lub leczenie chirurgiczne), z wyjątkiem tych poddanych terapii ADT do 3 miesięcy lub 1 cyklowi radioterapii paliatywnej lub terapii chirurgicznej w celu leczenia objawów wynikających z przerzutów.¹⁰

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS) oraz przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Mediana wyjściowej skali bólu według skróconego formularza bólu (BPI-SF) wyniosła 2,0 zarówno w grupie terapeutycznej, jak i w grupie placebo. Oprócz pierwszorzędowych punktów końcowych, oceniano również korzyści w zakresie:¹¹

• czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE)
• czasu do następnej terapii raka gruczołu krokowego
• czasu do rozpoczęcia chemioterapii
• czasu do progresji bólowej
• czasu do progresji PSA

Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, wystąpienia nietolerowanej toksyczności lub zgonu.¹²

Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała progresję w badaniu obrazowym kości (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami PCWG2) lub progresję zmian w tkankach miękkich w tomografii komputerowej (TK) lub rezonansie magnetycznym (NMR) (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1).¹³

Analiza wyników badania wykazała istotną różnicę w rPFS pomiędzy grupami terapeutycznymi – mediana rPFS wynosiła 33,02 miesiąca w grupie leczonej abirateronem z prednizonem (AA-P) w porównaniu do 14,78 miesiąca w grupie placebo. Oznacza to 54% redukcję ryzyka progresji radiograficznej lub zgonu (HR=0,466; 95% CI: 0,394-0,550; p<0,0001).<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stwierdzono istotną różnicę w rPFS pomiędzy grupami terapeutycznymi […] Czas do zdarzenia (miesiące): Mediana (95% CI) 33.02 (29,57; NE) vs. 14,78 (14,69;18,27) […] Wartość pᵃ: 14

Zastosowanie abirateronu z prednizonem (AA-P) wiązało się także ze statystycznie znamienną poprawą przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu do placebo. Stwierdzono 34% zmniejszenie ryzyka zgonu (HR=0,66; 95% CI: 0,56-0,78; p<0,0001). Mediana OS wyniosła 53,3 miesiąca w grupie leczonej abirateronem z prednizonem w porównaniu do 36,5 miesiąca w grupie placebo.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stwierdzono statystycznie znamienną poprawę OS na korzyść AA-P plus ADT z 34% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do placebo plus ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p15

Analizy podgrup konsekwentnie wskazują na korzyści z leczenia abirateronem. Wyniki leczenia AA-P dotyczące zarówno rPFS, jak i OS w zdefiniowanych wcześniej podgrupach były korzystne i spójne z wynikami w całkowitej populacji badania. Jedyny wyjątek stanowiła podgrupa pacjentów z wynikiem 2 w skali ECOG, gdzie nie stwierdzono korzystnego trendu. Należy jednak zaznaczyć, że niewielka liczba badanych w tej podgrupie (n=40) ogranicza możliwość wyciągnięcia wiążących wniosków.¹⁶

Oprócz stwierdzonej poprawy w przeżyciu całkowitym i rPFS, we wszystkich prospektywnie zdefiniowanych drugorzędowych punktach końcowych wykazano korzyści stosowania abirateronu w porównaniu z placebo.¹⁷

Badanie 302 – pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii

Do badania 302 włączono pacjentów bez objawów lub z objawami o łagodnym nasileniu, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii i u których zastosowanie chemioterapii nie było jeszcze wskazane klinicznie. Wynik 0-1 w skali BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) dla najsilniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin uznawano za brak objawów, a wynik 2-3 klasyfikowano jako objawy o łagodnym nasileniu.¹⁸

W badaniu 302 uczestniczyło 1088 pacjentów, których mediana wieku wyniosła 71 lat w grupie leczonej abirateronem z prednizonem lub prednizolonem oraz 70 lat w grupie otrzymującej placebo z prednizonem lub prednizolonem. Rozkład rasowy pacjentów leczonych abirateronem przedstawiał się następująco: rasa biała – 520 (95,4%), czarna – 15 (2,8%), azjatycka – 4 (0,7%) i inne – 6 (1,1%). Status wydolności według skali ECOG wynosił 0 dla 76% pacjentów i 1 dla 24% pacjentów w obu grupach.¹⁹

Charakterystyka zmian nowotworowych była zróżnicowana: 50% pacjentów miało przerzuty wyłącznie do kości, 31% pacjentów miało przerzuty do kości i tkanek miękkich lub węzłów chłonnych, a 19% pacjentów miało przerzuty wyłącznie do tkanek miękkich lub węzłów chłonnych. Z badania wykluczono pacjentów z przerzutami trzewnymi.²⁰

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w badaniu 302 były przeżycie całkowite oraz przeżycie bez progresji radiograficznej. Dodatkowo oceniano także korzyści z zastosowaniem następujących kryteriów:²¹

• czas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym
• czas do włączenia chemioterapii cytotoksycznej
• czas do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt
• czas do progresji PSA w oparciu o kryteria PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2)

Leczenie przerywano w przypadku stwierdzenia ewidentnej progresji klinicznej. Leczenie mogło być również przerwane w momencie potwierdzonej progresji radiograficznej, według uznania badacza.²²

Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) oceniano na podstawie sekwencyjnych badań obrazowych z zastosowaniem kryteriów PCWG2 (dla oceny zmian w kościach) oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) dla oceny zmian w tkankach miękkich.²³

Tabela podsumowująca badania kliniczne