Działania niepożądane
Abiraterone Sandoz 250 mg

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa leku Abiraterone Sandoz

W wyniku analizy danych z badań fazy 3, obejmujących ocenę profilu bezpieczeństwa abirateronu, zidentyfikowano szereg działań niepożądanych, które występowały u co najmniej 10% pacjentów. Do najczęstszych należą: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej). Dodatkowo, na szczególną uwagę zasługują działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.¹

Mechanizm działania i powiązane działania niepożądane

Abirateron może wywoływać określone działania niepożądane wynikające bezpośrednio z jego mechanizmu działania. Szczególnie istotne są efekty związane z aktywnością mineralokortykosteroidową, prowadzące do nadciśnienia, hipokaliemii oraz zastoju płynów. W porównaniu z placebo, u pacjentów leczonych octanem abirateronu częściej obserwowano: hipokaliemię (18% vs. 8%), nadciśnienie (22% vs. 16%) oraz zastój płynów manifestujący się jako obrzęk obwodowy (23% vs. 17%). Ciężkie postacie tych działań niepożądanych (stopnia 3. i 4. wg CTCAE wersja 4.0) również występowały częściej w grupie leczonej abirateronem – hipokaliemia (6% vs. 1%), nadciśnienie (7% vs. 5%) oraz zastój płynów (1% vs. 1%). Należy podkreślić, że jednoczesne stosowanie kortykosteroidów może skutecznie zmniejszać częstość występowania oraz nasilenie tych działań niepożądanych.²

Szczegółowa analiza działań niepożądanych leku Abiraterone Sandoz

Działania niepożądane prezentowane poniżej zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych, w których uczestniczyli pacjenci z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Pacjenci w tych badaniach otrzymywali abirateron w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania). Leczenie prowadzono u pacjentów stosujących analogi LHRH lub po uprzedniej orchidektomii.³

Tabela działań niepożądanych leku Abiraterone Sandoz

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane zarówno w trakcie badań klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania te zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz układów i narządów.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (4

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi.⁵

Opis wybranych działań niepożądanych

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Należy zwrócić uwagę na fakt, że w trzech badaniach fazy 3 wyłączono pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Wykluczono również osoby z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową oraz niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub klasy II do IV (badania 3011 i 302) według NYHA. Do badań nie kwalifikowano także pacjentów z frakcją wyrzutową serca poniżej 50%. Wszyscy uczestnicy badań (zarówno przyjmujący lek aktywny, jak i placebo) otrzymywali równocześnie leczenie supresją androgenową, głównie za pomocą analogów LHRH, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych oraz nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 6

W badaniach fazy 3 obserwowano określoną częstość występowania sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w grupie pacjentów stosujących octan abirateronu w porównaniu z grupą placebo. Wyniki przedstawiały się następująco:⁷

• Migotanie przedsionków – 2,6% w grupie abirateronu vs. 2,0% w grupie placebo
• Tachykardia – 1,9% w grupie abirateronu vs. 1,0% w grupie placebo
• Dławica piersiowa – 1,7% w grupie abirateronu vs. 0,8% w grupie placebo
• Niewydolność serca – 0,7% w grupie abirateronu vs. 0,2% w grupie placebo
• Arytmia – 0,7% w grupie abirateronu vs. 0,5% w grupie placebo

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących octan abirateronu obserwowano hepatotoksyczność, manifestującą się zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i podwyższeniem stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 ciężką hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubinę zwiększoną ponad 1,5-krotnie powyżej GGN) stwierdzano u około 6% pacjentów otrzymujących octan abirateronu. Najczęściej występowała ona w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>8}

W jednym z badań (3011) hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych abirateronem, co doprowadziło do przerwania leczenia u 10 pacjentów (dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2, sześciu stopnia 3 i dwóch stopnia 4). W badaniu tym nie odnotowano zgonów spowodowanych hepatotoksycznością.⁹

Analiza danych wykazała, że pacjenci z podwyższonymi wyjściowymi wartościami AlAT lub AspAT byli w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń funkcji wątroby w trakcie terapii. W przypadku stwierdzenia zwiększenia AlAT lub AspAT o > 5 x GGN lub zwiększenia bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub całkowicie przerywane. ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane.”>10}

Odnotowano dwa szczególnie istotne przypadki znacznego zwiększenia wyników testów czynnościowych wątroby. U dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby wystąpiło zwiększenie AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN oraz zwiększenie bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu octanu abirateronu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego z nich wznowiono leczenie bez ponownego pogorszenia parametrów wątrobowych.¹¹

W badaniu 302 zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 zaobserwowano u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. U wszystkich, z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi przerzutami do wątroby, 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki leku), doszło do normalizacji parametrów wątrobowych.¹²

W badaniach fazy 3 rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub zaburzeń czynności wątroby odnotowano u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu oraz u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano żadnych zgonów spowodowanych hepatotoksycznością.¹³

W ramach minimalizacji ryzyka hepatotoksyczności w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z określonymi schorzeniami wątroby:¹⁴

• W badaniu 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN, bilirubiny > 1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne będące następstwem dysfunkcji wątroby również były kryteriami wykluczającymi. ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>15}
• Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN przy braku przerzutów do wątroby oraz > 5 x GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby. ^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>16}
• Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN.¹⁷

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych wprowadzano rygorystyczne postępowanie, obejmujące przerwanie leczenia i umożliwienie wznowienia terapii dopiero po powrocie parametrów wątrobowych do wartości wyjściowych. Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT > 20 x GGN nie leczono ponownie. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u takich pacjentów nie zostało ustalone, a mechanizm hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem abirateronu nie jest w pełni poznany. ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.”>18}

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Niezwykle istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Fachowy personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁹