Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
ABILIUM 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Abilium

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych, które objęły ocenę bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania leku w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Znaczące działania toksyczne obserwowano wyłącznie przy zastosowaniu dawek lub poziomach ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie u ludzi, co sugeruje, że takie efekty mają ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej lub nie występują wcale.²

Do istotnych obserwacji dotyczących toksyczności należą:

• Wpływ na nadnercza zależny od dawki, obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych u szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartości obserwowane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Zwiększona częstość występowania nowotworów nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę, obejmująca zarówno raki nadnerczy jak i skojarzoną częstość występowania gruczolaków i raków. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Należy podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki.⁵

Kamica żółciowa w badaniach na naczelnych

W badaniach na małpach zaobserwowano występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Zjawisko to występowało u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg do 125 mg/kg mc./dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy większa przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania największej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Wartość ta jest znacznie mniejsza niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁷

Toksyczność u młodych osobników

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych osobników.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie stwierdzono, aby arypiprazol zaburzał płodność.¹⁰ Jednakże zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój płodów, w tym:

• Opóźnienie płodowej mineralizacji kości zależne od dawki u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów i królików. U królików obserwowano ten efekt przy ekspozycji 3 i 11 razy przewyższającej wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi.¹²

Dodatkowo obserwowano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój płodów.¹³