Właściwości farmakodynamiczne
ABILIUM 5 mg

Mechanizm działania arypiprazolu

Arypiprazol to lek przeciwpsychotyczny należący do grupy leków psycholeptycznych (kod ATC: N05AX12). Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego mechanizmu działania opartego na skojarzonym działaniu częściowo agonistycznym wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a, oraz działaniu antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych 5HT2a.¹

Antagonistyczne właściwości leku wykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, podczas gdy właściwości agonistyczne potwierdzono na modelu zwierzęcym hipoaktywności dopaminergicznej. Ta dualna aktywność prawdopodobnie przyczynia się do stabilizacji przekaźnictwa dopaminergicznego w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Powinowactwo do receptorów

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym profilem powinowactwa do receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D2 i D3
  • serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D4
  • serotoninowych 5HT2c i 5HT7
  • adrenergicznych alfa-1
  • histaminowych H1

Dodatkowo arypiprazol wykazuje umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. To szerokie spektrum oddziaływania na różne receptory wyjaśnia niektóre dodatkowe właściwości kliniczne obserwowane podczas leczenia arypiprazolem.³

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że u osób zdrowych arypiprazol podawany w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Wskazuje to na efektywne zajmowanie receptorów dopaminowych przez arypiprazol w dawkach terapeutycznych.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech krótkoterminowych badaniach (trwających 4-6 tygodni) przeprowadzonych z udziałem 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, u których występowały objawy pozytywne lub negatywne, arypiprazol wykazał istotnie większą skuteczność w redukcji objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁵

Arypiprazol wykazuje również skuteczność w podtrzymywaniu długoterminowej poprawy klinicznej. W badaniu porównawczym z haloperydolem, trwającym 52 tygodnie, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą odpowiedzią na leczenie był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) ukończył pełny okres badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol (30%), co sugeruje lepszą tolerancję leku. Wyniki w skalach oceny objawów psychopatologicznych (PANSS) oraz w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS) wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶

Skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii potwierdzono w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią. Leczenie arypiprazolem wiązało się ze znacząco niższym odsetkiem nawrotów choroby w porównaniu z placebo (34% vs 57%).⁷

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu jest korzystny profil w odniesieniu do zmian masy ciała. W 26-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu porównawczym z olanzapiną wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie mniejszy przyrost masy ciała. Zaobserwowano, że istotny przyrost masy ciała (≥7% wartości wyjściowej) wystąpił u 13% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z 33% pacjentów otrzymujących olanzapinę, co stanowi ważną przewagę kliniczną.⁸

Wpływ na stężenia lipidów

Zbiorcza analiza danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym, w tym nie wpływa znacząco na stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL. Jest to ważna zaleta tego leku, szczególnie w kontekście ryzyka metabolicznego związanego z niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁹

Wpływ na prolaktynę

W kompleksowej ocenie stężenia prolaktyny przeprowadzonej w ramach badań klinicznych obejmujących dużą populację pacjentów (n = 28 242), arypiprazol wykazał neutralny profil wpływu na wydzielanie prolaktyny. Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do obserwowanej w grupie placebo (0,2%), co wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu leku na gospodarkę prolaktynową.¹⁰

U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni. Odnotowano również przypadki hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny) u 0,4% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do 0,02% w grupie placebo, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 30 dni i medianą czasu trwania 194 dni.¹¹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I potwierdzono w szeregu badań klinicznych. Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, wykazały znacząco większą skuteczność arypiprazolu w monoterapii w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu z placebo. Badania obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez takich objawów, oraz pacjentów z szybką zmianą faz (przebieg typu rapid-cycling) lub bez.¹²

W dodatkowym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹³

Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo i innymi substancjami czynnymi przeprowadzone u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami psychotycznymi lub bez) wykazały, że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u podobnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹⁴

Skuteczność w terapii skojarzonej

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dodanie arypiprazolu jako leku wspomagającego znacząco zwiększyło skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem.¹⁵

Zapobieganie nawrotom choroby dwubiegunowej

Skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej została potwierdzona w długoterminowych badaniach klinicznych. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym do 74 tygodni, arypiprazol okazał się bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom zaburzenia dwubiegunowego, głównie w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (skala Y-MRS i MADRS ≤12 punktów) podczas stosowania arypiprazolu (w dawce 10-30 mg/dobę) jednocześnie z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, wykazano wyraźną przewagę terapii skojarzonej z arypiprazolem nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46%. Szczególnie wyraźne było zmniejszenie ryzyka nawrotów manii (współczynnik ryzyka 0,35), co odpowiada redukcji ryzyka o 65%. Również w tym badaniu nie wykazano przewagi arypiprazolu nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁷

W analizie podgrup dotyczącej różnych kombinacji stabilizatorów nastroju, współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wyniosły 16% dla grupy stosującej arypiprazol z litem i 18% dla grupy przyjmującej arypiprazol z walproinianem, w porównaniu do 45% dla grupy placebo z litem i 19% dla grupy placebo z walproinianem. Wskazuje to na szczególną skuteczność skojarzenia arypiprazolu z litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej.¹⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo w populacji dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u nastolatków potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat, u których występowały objawy pozytywne lub negatywne. Arypiprazol wykazał istotnie statystycznie większą skuteczność w redukcji objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.¹⁹

Analiza podgrupy starszych nastolatków (15-17 lat), stanowiących 74% całkowitej badanej populacji, wykazała utrzymywanie się działania terapeutycznego podczas 26-tygodniowej obserwacji w badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.²⁰

W długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni, u młodzieży ze schizofrenią (n = 146; wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²¹

Analiza podgrupowa wykazała, że współczynnik ryzyka wynosił 0,495 dla uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 dla uczestników w wieku 15-17 lat. Należy jednak zaznaczyć, że ocena współczynnika ryzyka w młodszej grupie wiekowej (13-14 lat) była mniej precyzyjna ze względu na mniejszą liczebność próby (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwiał wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast dla grupy starszej (15-17 lat) przedział ufności (0,242-0,879) pozwalał na potwierdzenie skuteczności leku.²²

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u pacjentów pediatrycznych oceniono w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat) spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez nich, i wynikiem wyjściowym ≥20 w skali Y-MRS. Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, u 139 stwierdzono współistniejący zespół ADHD.²³

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w redukcji objawów maniakalnych, co odzwierciedlało się zmianą wyniku w skali Y-MRS w 4. i 12. tygodniu leczenia. W analizach podgrup wykazano, że efekt terapeutyczny był bardziej wyraźny u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano istotnej różnicy w porównaniu z placebo.²⁴

W badaniu tym najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących arypiprazol w dawce 30 mg były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol oceniano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałą dawką 5, 10 lub 15 mg/dobę) oraz w 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając po tygodniu do 5 mg/dobę, a następnie zwiększając co tydzień o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat.²⁶

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Należy jednak zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tego wyniku nie zostało w pełni ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała oraz zmiany stężenia prolaktyny. Okres trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.²⁷

W łącznej analizie danych z badań klinicznych w tej populacji stwierdzono, że częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% (27/46) i 86,6% (258/298). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.²⁸

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji dawką arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej leczenie arypiprazolem lub otrzymującej placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.²⁹

W fazie stabilizacji leczenia (do 26 tygodni) obserwowano średnie zwiększenie masy ciała o 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) dodatkowe zwiększenie o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano u 17% pacjentów w fazie stabilizacji, z czego drgawki stanowiły 6,5%.³⁰

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zespołu Tourette’a badano u dzieci i młodzieży w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. Pierwsze, przeprowadzone w schemacie ze stałą dawką zależną od masy ciała (5-20 mg/dobę), objęło 99 pacjentów w wieku 7-17 lat w grupie arypiprazolu i 44 pacjentów w grupie placebo. Badani uzyskali średni wynik 30 punktów w skali TTS-YGTSS (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale) na początku badania.³¹

Po 8 tygodniach leczenia zaobserwowano poprawę mierzoną zmianą wyniku w skali TTS-YGTSS od wartości początkowej o 13,35 punktu w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 punktu w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), w porównaniu z poprawą o 7,09 punktu w grupie placebo.³²

Drugie badanie, przeprowadzone w Korei Południowej, objęło 32 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 29 otrzymujących placebo, w wieku od 6 do 18 lat, ze średnim wyjściowym wynikiem 29 w skali TTS-YGTSS. Stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg przez 10 tygodni. Pacjenci leczeni arypiprazolem wykazali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 punktu w skali TTS-YGTSS, w porównaniu do poprawy o 9,62 punktu w grupie placebo.³³

Należy podkreślić, że w obu badaniach nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia uzyskanych wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę efekt terapeutyczny w porównaniu do silnego efektu placebo oraz niejasny wpływ na funkcjonowanie psychospołeczne. Brak również długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej zmiennej i trudnej do leczenia chorobie.³⁴