Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Abacavir + Lamivudine Sandoz

Dostępne dane przedkliniczne obejmują badania toksykologiczne, genotoksyczne, rakotwórcze i reprodukcyjne dla abakawiru i lamiwudyny, zarówno w monoterapii, jak i w ograniczonym zakresie dla ich kombinacji. Jedyne badanie dla skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną przeprowadzone na zwierzętach to test mikrojądrowy in vivo u szczurów, którego wynik był negatywny.¹

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności wykazały, że ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych. Jednakże, podobnie jak inne analogi nukleozydów, substancje te hamują replikację DNA komórkowego w warunkach in vitro na komórkach ssaków, co zostało potwierdzone m.in. w teście na komórkach chłoniaka u myszy.²

Lamiwudyna nie wykazywała działania genotoksycznego w badaniach in vivo przy dawkach powodujących stężenia w osoczu przekraczające 40-50-krotnie stężenia osiągane w warunkach klinicznych.³

Abakawir wykazuje słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów, ale tylko w dużych stężeniach, zarówno w testach in vitro, jak i in vivo.⁴

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy połączenia abakawiru z lamiwudyną nie został zbadany w badaniach przedklinicznych.⁵ Dla poszczególnych składników przeprowadzono jednak długoterminowe badania rakotwórczości po podaniu doustnym:

Lamiwudyna nie wykazała działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach na myszach i szczurach.⁶

W przeciwieństwie do lamiwudyny, badania rakotwórczości u zwierząt po podaniu abakawiru wykazały zwiększoną częstość występowania zarówno złośliwych, jak i niezłośliwych nowotworów u myszy i szczurów.⁷ Lokalizacja zmian nowotworowych obejmowała:

• Nowotwory złośliwe w gruczołach napletka u samców myszy i szczurów
• Nowotwory złośliwe w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków
• Nowotwory złośliwe w gruczole tarczowym u samców szczurów
• Nowotwory złośliwe w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i tkance podskórnej u samic szczurów⁸

Większość tych nowotworów pojawiała się po największych badanych dawkach abakawiru: 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który rozwijał się już po dawce 110 mg/kg mc./dobę u myszy.⁹

Ogólnoustrojowa ekspozycja u zwierząt, przy której nie obserwowano działań rakotwórczych, była 3-7 razy większa niż ekspozycja występująca u ludzi podczas leczenia terapeutycznego.¹⁰ Mimo że znaczenie kliniczne tych wyników pozostaje niejasne, dostępne dane sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi.¹¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności wykazano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało w pełni wyjaśnione.¹² Co istotne, w badaniach klinicznych nie udowodniono hepatotoksycznego działania abakawiru. Ponadto u ludzi nie zaobserwowano autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.¹³

Długoterminowe (2-letnie) podawanie abakawiru myszom i szczurom prowadziło do niewielkich zmian degeneracyjnych w mięśniu sercowym tych zwierząt. Należy podkreślić, że ogólnoustrojowa ekspozycja w tych badaniach była 7-24 razy większa niż ta, której spodziewa się u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało dotąd jednoznacznie określone.¹⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno lamiwudyna jak i abakawir przenikają przez barierę łożyskową.¹⁵

W przypadku lamiwudyny, nie wykazano działania teratogennego w badaniach na zwierzętach. Zaobserwowano jednak częstsze wczesne obumieranie zarodków u królików przy stosunkowo małej ekspozycji ogólnoustrojowej, porównywalnej do ekspozycji u ludzi. Efektu tego nie stwierdzono u szczurów, nawet przy dużym narażeniu ogólnoustrojowym.¹⁶

Abakawir wykazywał toksyczne działanie na rozwijający się zarodek i płód u szczurów, ale nie u królików. Obserwowane działania obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Obrzęk płodu
• Zwiększenie częstości zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu)
• Zwiększenie częstości wewnątrzmacicznych zgonów płodu
• Zwiększenie liczby martwych urodzeń¹⁷

Ze względu na obserwowaną toksyczność abakawiru w okresie zarodkowo-płodowym, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących jego potencjalnego działania teratogennego.¹⁸

Badania płodności wykazały, że zarówno abakawir, jak i lamiwudyna nie wpływają na płodność samic i samców szczurów.¹⁹