Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz

Poniżej przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz (600 mg + 300 mg). Należy pamiętać, że ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do abakawiru, jak i lamiwudyny, nie istnieją dodatkowe zastrzeżenia związane wyłącznie z ich skojarzeniem.¹

Reakcje nadwrażliwości na abakawir

Stosowanie abakawiru wiąże się z istotnym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, które charakteryzują się gorączką i/lub wysypką oraz innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Niektóre z tych reakcji mogą zagrażać życiu pacjenta, a w rzadkich przypadkach, gdy nie wdrożono odpowiedniego postępowania, zakończyły się zgonem.²

Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest szczególnie wysokie u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność alleli HLA-B*5701. Należy jednak zaznaczyć, że reakcje nadwrażliwości odnotowywano również u pacjentów niebędących nosicielami tego allelu, choć z mniejszą częstością.³

W związku z powyższym należy bezwzględnie przestrzegać następujących zaleceń:

• Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest udokumentowanie statusu nosicielstwa HLA-B*5701 u każdego pacjenta.⁴
• Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z potwierdzonym nosicielstwem HLA-B*5701 ani u pacjentów bez tego allelu, ale u których podejrzewano wcześniej wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir (np. podczas stosowania produktów Ziagen, Trizivir, Triumeq).⁵
• W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji nadwrażliwości, stosowanie produktu należy natychmiast przerwać, niezależnie od statusu HLA-B*5701. Opóźnienie w odstawieniu leku może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.⁶
• Po przerwaniu leczenia z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nigdy nie może ponownie przyjmować produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz ani żadnych innych produktów zawierających abakawir (Ziagen, Trizivir, Triumeq).⁷
• Ponowne zastosowanie abakawiru po podejrzeniu reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin, często o cięższym przebiegu niż reakcja początkowa, z zagrażającym życiu spadkiem ciśnienia tętniczego, a nawet zgonem.⁸
• Pacjentów, u których podejrzewa się reakcję nadwrażliwości, należy pouczyć o konieczności usunięcia pozostałych tabletek produktu, aby uniknąć przypadkowego ponownego przyjęcia abakawiru.⁹

Obraz kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir

Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii (mediana czasu do wystąpienia: 11 dni), choć reakcje mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia.¹⁰

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe obserwowane w przebiegu reakcji nadwrażliwości obejmują objawy ze strony układu oddechowego (np. duszność, ból gardła, kaszel) oraz objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha). Należy podkreślić, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenia żołądka i jelit.¹¹

Charakterystyczną cechą reakcji nadwrażliwości jest nasilanie się objawów w miarę kontynuowania leczenia, co może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.¹²

Istotne jest, że w rzadkich przypadkach u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, również występowały zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym włączeniu abakawiru. Z tego względu ponowne rozpoczęcie leczenia abakawirem powinno odbywać się wyłącznie w warunkach zapewniających natychmiastowy dostęp do pomocy medycznej.¹³

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężeń lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą częściowo wynikać z opanowania choroby i stylem życia pacjenta. W niektórych przypadkach istnieją dowody na bezpośredni wpływ leczenia na parametry lipidowe, natomiast nie ma przekonujących dowodów łączących przyrost masy ciała z konkretnym schematem leczenia. Zaleca się regularną kontrolę stężenia lipidów i glukozy we krwi zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć zgodnie z zasadami praktyki klinicznej.¹⁴

Zapalenie trzustki

Podczas stosowania abakawiru i lamiwudyny odnotowano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z terapią pozostaje niepewny.¹⁵

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego

Należy mieć na uwadze ryzyko niepowodzenia wirusologicznego związane ze stosowaniem omawianego leku:

• Odnotowano przypadki znacznej nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium leczenia, gdy abakawir i lamiwudynę podawano jednocześnie z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w dawkowaniu raz na dobę.¹⁶
• Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania skojarzenia abakawiru z lamiwudyną może być większe niż w przypadku innych opcji terapeutycznych.¹⁷

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z istniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Stan pacjentów należy monitorować zgodnie z przyjętymi standardami postępowania. W przypadku pogorszenia przebiegu choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.¹⁹

Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.²⁰

Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV.²¹

W przypadku przerwania leczenia produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HBV, zaleca się okresową kontrolę zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby.²²

Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie płodowym

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest najbardziej widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano przypadki zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów, głównie w schematach zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane obejmowały zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i metaboliczne (hiperlaktemia, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te były często przemijające. Rzadko zgłaszano późno występujące zaburzenia neurologiczne (nadmierne napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały.²³

Te informacje należy uwzględnić w przypadku dzieci, które były narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie życia płodowego i u których występują poważne objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza neurologiczne. U takich dzieci należy przeprowadzić dokładną diagnostykę w kierunku możliwych zaburzeń czynności mitochondriów. Powyższe informacje nie zmieniają aktualnych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.²⁴

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, prowadząca do poważnych objawów klinicznych lub nasilenia istniejących objawów. Takie reakcje obserwuje się zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszelkie objawy zapalne wymagają oceny i w razie potrzeby odpowiedniego leczenia.²⁵

W kontekście reaktywacji immunologicznej zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i objawy mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁶

Martwica kości

Choć etiologia martwicy kości uznawana jest za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższony BMI), zgłaszano przypadki martwicy kości szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałej terapii CART. Pacjentom należy zalecić, aby skonsultowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu lub sztywności stawów oraz trudności w poruszaniu się.²⁷

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że abakawir z lamiwudyną, podobnie jak inne leki przeciwretrowirusowe, nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV i mogą u nich w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.²⁸

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem, mimo że dane z badań klinicznych i obserwacyjnych nie są w pełni spójne. Zalecając leczenie produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz, należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). W przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy rozważyć alternatywne schematy leczenia niezawierające abakawiru.²⁹

Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min przyjmujących abakawir z lamiwudyną może wystąpić 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie abakawiru z lamiwudyną i jego poszczególnych składników u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.³⁰

W pierwotnych badaniach rejestracyjnych lamiwudyny w skojarzeniu z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była związana z większą częstością toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), choć przerwanie leczenia z powodu tych działań występowało rzadko (<1% pacjentów).³¹

Mogą również wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną, takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby. Pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min należy monitorować pod kątem działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksyczności hematologicznej. W razie wystąpienia lub nasilenia neutropenii lub niedokrwistości wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy stosowaniu preparatu złożonego Abacavir + Lamivudine Sandoz. W takiej sytuacji należy przerwać stosowanie tego produktu i zastosować schemat leczenia oparty na poszczególnych składnikach.³²

Interakcje z innymi lekami

Należy pamiętać o następujących ograniczeniach dotyczących jednoczesnego stosowania innych leków:

• Produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz nie należy stosować jednocześnie z innymi produktami zawierającymi lamiwudynę lub produktami zawierającymi emtrycytabinę.³³
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny i kladrybiny.³⁴

Informacja dotycząca substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową (E 110), który może powodować reakcje alergiczne u osób wrażliwych.³⁵