Charakterystyka farmakokinetyczna produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz

Biorównoważność tabletki o ustalonej mocy zawierającej abakawir i lamiwudynę została potwierdzona w badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach (n=30). Było to krzyżowe badanie z zastosowaniem dawki pojedynczej, porównujące tabletkę złożoną (FDC) podawaną na czczo z tabletkami zawierającymi abakawir 2×300 mg plus lamiwudynę 2×150 mg podawanymi na czczo oraz z tabletką złożoną podawaną z posiłkiem bogatotłuszczowym. Nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie wchłaniania zarówno na czczo, jak i po posiłku, co pozwala stwierdzić, że produkt można przyjmować niezależnie od posiłków.¹

Wchłanianie

Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna charakteryzują się szybkim i dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych wynosi około 83% dla abakawiru i 80-85% dla lamiwudyny. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynosi około 1,5 godziny dla abakawiru i 1,0 godzinę dla lamiwudyny.²

Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru, średnia wartość (CV) maksymalnego stężenia (C_max) wynosi 4,26 µg/ml (28%), a średnia wartość (CV) AUC_∞ wynosi 11,95 µg·h/ml (21%). W przypadku lamiwudyny, po podaniu wielokrotnych dawek doustnych 300 mg raz na dobę przez 7 dni, średnia wartość (CV) C_max w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 µg/ml (26%), a średnia wartość (CV) AUC₂₄ wynosi 8,87 µg·h/ml (21%).³

Dystrybucja

W badaniach po podaniu dożylnym ustalono, że średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,8 l/kg dla abakawiru i 1,3 l/kg dla lamiwudyny. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza (~49%). Lamiwudyna w dawkach większych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (<36%) w warunkach in vitro. Dane te wskazują na małe prawdopodobieństwo interakcji obu substancji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza.⁴

Obydwie substancje przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). W przypadku abakawiru, stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%. Stężenia maksymalne abakawiru podawanego w dawce 600 mg dwa razy na dobę były 9-krotnie większe niż wartość IC₅₀ i wynosiły 0,08 µg/ml lub 0,26 µM. Dla lamiwudyny średni stosunek stężenia w PMR do stężenia w surowicy po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosił około 12%. Rzeczywiste przenikanie lamiwudyny do OUN oraz jej wpływ na skuteczność kliniczną nie zostały jednoznacznie określone.⁵

Metabolizm

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a tylko około 2% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Metabolizm u ludzi odbywa się przede wszystkim z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i w procesie glukuronidacji, prowadząc do powstania kwasu 5′-karboksylowego i 5′-glukuronidu, które stanowią około 66% podanej dawki. Metabolity te są następnie wydalane z moczem.⁶

W przypadku lamiwudyny, metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe ze względu na ograniczony metabolizm wątrobowy (5-10%).⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Po wielokrotnym podawaniu doustnym w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się głównie poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów, przede wszystkim z moczem. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane w moczu stanowią około 83% podanej dawki, pozostała część jest wydalana z kałem.⁸

W przypadku lamiwudyny, obserwowany okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%), który zachodzi z udziałem aktywnego transportu kationowego. Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że wydalanie lamiwudyny zmienia się wskutek upośledzenia czynności nerek.⁹

Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, gdyż nie ma możliwości koniecznej modyfikacji dawki.¹⁰

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W badaniu z udziałem 20 pacjentów zakażonych HIV otrzymujących abakawir w dawce 300 mg dwa razy na dobę, z tylko jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trifosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny. Jest to wartość znacząco wyższa w porównaniu ze średnią geometryczną okresu półtrwania abakawiru w osoczu, która wynosiła 2,6 godziny.¹¹

W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV wewnątrzkomórkowa ekspozycja na karbowir-TP była większa podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (wartości: AUC_24,ss + 32%, C_max24,ss + 99% i C_trough + 18%) niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę.¹²

U pacjentów otrzymujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trifosforanu lamiwudyny i okres półtrwania lamiwudyny w osoczu były podobne (odpowiednio 16-19 godzin i 18-19 godzin).¹³

W skrzyżowanym badaniu u 60 zdrowych ochotników wartości wewnątrzkomórkowych parametrów farmakokinetycznych lamiwudyny-TP były podobne (AUC_24,ss i C_max24,ss) lub mniejsze (C_trough – 24%) dla lamiwudyny w dawce 300 mg podawanej raz na dobę w porównaniu z lamiwudyną dawkowaną 150 mg dwa razy na dobę.¹⁴

Ogólnie, wyniki te uzasadniają stosowanie 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego połączenia w dawkowaniu raz na dobę wykazano również w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021).¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Zaburzenia czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru i lamiwudyny:

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg. Stwierdzono, że mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (od 10,4 do 54,8) µg·h/ml. Wyniki wykazały 1,89-krotne [1,32; 2,70] średnie (90% CI) zwiększenie AUC abakawiru oraz 1,58-krotne [1,22; 2,04] wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶

Ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w grupie pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie można jednoznacznie określić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru w tej populacji.¹⁷

Dane uzyskane u pacjentów z umiarkowanymi i poważnymi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że upośledzenie czynności wątroby nie wpływa znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny.¹⁸

Ze względu na dane dotyczące abakawiru, nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z umiarkowanymi lub poważnymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a tylko około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁰

Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenie w osoczu (AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek na skutek zmniejszonego klirensu.²¹

Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, gdyż nie jest możliwa konieczna modyfikacja dawki.²²

Osoby w podeszłym wieku

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.²³

Dzieci

Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci po podaniu doustnym. Z badań farmakokinetycznych w tej populacji wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC₂₄ równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej zarówno w postaci roztworu doustnego, jak i tabletek, przy dawkowaniu dwa razy na dobę.²⁴

Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była mniejsza i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Jednakże badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wykazały, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC₂₄ równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej przy dawkowaniu dwa razy na dobę.²⁵