Właściwości farmakodynamiczne leku Abacavir + Lamivudine Sandoz

Abacavir + Lamivudine Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego w leczeniu zakażeń HIV, jako produkt złożony (kod ATC: J05AR02). Preparat zawiera dwie substancje czynne: abakawir (600 mg w postaci chlorowodorku) oraz lamiwudynę (300 mg) w formie tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI), wykazującymi silne i wybiórcze działanie hamujące replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 (w tym szczepów LAV2 i EHO). Mechanizm działania obu substancji opiera się na ich wewnątrzkomórkowym przekształceniu przez enzymy kinazy do aktywnych metabolitów w postaci 5′-trifosforanów (TP).²

Trifosforan lamiwudyny oraz trifosforan karbowiru (aktywna trifosforanowa postać abakawiru) działają jako substraty oraz konkurencyjne inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV. Głównym mechanizmem ich przeciwwirusowego działania jest jednak inkorporacja tych związków w formie monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, co prowadzi do przerwania procesu replikacji wirusowego materiału genetycznego.³

Aktywność przeciwwirusowa w badaniach in vitro

W badaniach laboratoryjnych potwierdzono, że abakawir i lamiwudyna skutecznie hamują replikację zarówno laboratoryjnych, jak i klinicznie wyodrębnionych szczepów HIV. Działanie inhibicyjne obserwowano w różnych typach komórek, w tym w:⁴

• Liniach przekształconych komórek T
• Liniach pochodnych monocytów/makrofagów
• Pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (PBLs)
• Monocytach/makrofagach

Skuteczność przeciwwirusowa obu substancji czynnych mierzona jest wartością EC₅₀ (stężenie leku konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50%) lub IC₅₀ (stężenie hamujące replikację o 50%). Wartości te zależą od typu wirusa oraz rodzaju komórek gospodarza.⁵

Aktywność wobec szczepów laboratoryjnych HIV

W testach z laboratoryjnymi szczepami HIV uzyskano następujące wyniki:⁶

Aktywność wobec różnych podtypów HIV

Badania wykazały szerokie spektrum aktywności abakawiru i lamiwudyny wobec różnych podtypów HIV-1 i HIV-2. Dla abakawiru wartości EC₅₀ mieściły się w następujących zakresach:⁷

• Wobec podtypów grupy M (A-G) HIV-1: 0,002 – 1,179 µM
• Wobec grupy O HIV-1: 0,022 – 1,21 µM
• Wobec izolatów HIV-2: 0,024 – 0,49 µM

Dla lamiwudyny wartości EC₅₀ zawierały się w zakresach:⁸

• Wobec podtypów grupy M (A-G) HIV-1: 0,001 – 0,170 µM
• Wobec grupy O HIV-1: 0,030 – 0,160 µM
• Wobec izolatów HIV-2: 0,002 – 0,120 µM (w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej)

Badania wrażliwości izolowanych szczepów HIV-1

W badaniach klinicznych oceniano wrażliwość na abakawir i lamiwudynę szczepów HIV-1 izolowanych od pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi. W próbkach HIV-1 uzyskanych przed rozpoczęciem terapii, bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością, określono parametry wrażliwości za pomocą dwóch rodzajów testów:⁹

1. Test wielocyklowy Virco Antivirogram™ (n=92 w badaniu COL40263) – uzyskane mediany EC₅₀:
   • Abakawir: 0,912 µM (zakres: 0,493 – 5,017 µM)
   • Lamiwudyna: 0,429 µM (zakres: 0,200 – 2,007 µM)
2. Test jednocyklowy Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 w badaniu ESS30009) – uzyskane mediany EC₅₀:
   • Abakawir: 1,26 µM (zakres: 0,72 – 1,91 µM)
   • Lamiwudyna: 2,38 µM (zakres: 1,37 – 3,68 µM)

Przedstawione wyniki potwierdzają wysoką aktywność przeciwwirusową obu substancji czynnych, wykazując jednocześnie zróżnicowanie w wartościach EC₅₀ w zależności od zastosowanej metody oceny.¹⁰

Wrażliwość podtypów nie-B HIV-1

W trzech odrębnych badaniach przeprowadzono fenotypowe analizy wrażliwości szczepów klinicznie wyodrębnionych od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, należących do podtypów nie-B grupy M wirusa HIV-1. We wszystkich badaniach wykazano pełną wrażliwość zarówno na abakawir, jak i na lamiwudynę, co potwierdza szerokie spektrum działania leku wobec różnych podtypów HIV-1.¹¹

Charakterystyka badanych podtypów HIV-1:¹²

• Badanie pierwsze (104 izolaty):
  • Podtypy A i A1: n=26
  • Podtyp C: n=1
  • Podtyp D: n=66
  • Krążące formy rekombinowane (CRFs) AD: n=9
  • CRF CD: n=1
  • Złożone rekombinanty międzypodtypowe (complex inter-subtype recombinant_cpx): n=1
• Badanie drugie (18 izolatów z Nigerii):
  • Podtyp G: n=14
  • CRF AG: n=4
• Badanie trzecie (6 izolatów z Abidżanu, Wybrzeże Kości Słoniowej):
  • CRF AG: n=4
  • Podtyp A: n=1
  • Nieokreślony: n=1

Wszystkie badane szczepy wykazały pełną wrażliwość na obie substancje czynne, co świadczy o szerokim spektrum działania preparatu Abacavir + Lamivudine Sandoz wobec różnorodnych genetycznie podtypów HIV-1.