Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metyloprednizolon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metyloprednizolonu

Metyloprednizolon jest glikokortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym, immunosupresyjnym i przeciwalergicznym, szeroko stosowanym w praktyce klinicznej. Dane przedkliniczne, pochodzące z badań na zwierzętach oraz z obserwacji laboratoryjnych, dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji. W niniejszym opracowaniu przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania metyloprednizolonu w różnych postaciach farmaceutycznych.¹

Badania farmakologiczne i toksyczność ogólnoustrojowa

W oparciu o konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym metyloprednizolonu nie stwierdzono nieoczekiwanych zagrożeń. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki, psy) z zastosowaniem różnych dróg podania (dożylnej, dootrzewnowej, podskórnej, domięśniowej i doustnej).²

Działania toksyczne obserwowane w badaniach z podaniem dawek wielokrotnych były zgodne z oczekiwanymi w wyniku długotrwałej ekspozycji na egzogenne glikokortykosteroidy.^{3 4}

Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że długotrwałe stosowanie metyloprednizolonu może prowadzić do typowych dla glikokortykosteroidów objawów, takich jak policytemię, limfopenię, zanik grasicy i zanik kory nadnerczy, a także zwiększone gromadzenie glikogenu w wątrobie. Po długotrwałym podawaniu w dużych dawkach (3 i 10 mg/kg masy ciała) obserwowano dodatkowo osłabienie odporności, zmniejszoną aktywność szpiku kostnego, zanik mięśni szkieletowych, jąder/jajników, polidypsję, biegunkę i pogorszenie stanu ogólnego.⁵

W przypadku metyloprednizolonu aceponianu (składnika preparatów do stosowania miejscowego), w badaniach tolerancji systemowej przeprowadzonych po wielokrotnym podaniu podskórnym i na skórę wykazano profil działania typowy dla glikokortykoidów. Z wyników tych można wnioskować, że w terapeutycznym stosowaniu kremu, maści czy emulsji z metyloprednizolonem aceponianem nie przewiduje się działań niepożądanych innych niż typowe dla glikokortykosteroidów, nawet w ekstremalnych sytuacjach, takich jak aplikacja na dużej powierzchni skóry i/lub pod okluzją.^{6 7}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały stosunkowo niski potencjał toksyczny metyloprednizolonu. W doświadczeniach na szczurach ustalono, że ostra toksyczność po podaniu doustnym (LD50) wynosi powyżej 4 g/kg masy ciała.⁸

Miejscowa tolerancja

W badaniach dotyczących miejscowej tolerancji metyloprednizolonu aceponianu oraz produktów zawierających tę substancję we wszystkich postaciach przez skórę i błony śluzowe nie odnotowano innych efektów niż miejscowe działania niepożądane typowe dla glikokortykosteroidów.^{9 10}

Badania dotyczące ostrego działania drażniącego przy podawaniu dostawowym, przeprowadzone na białych królikach z zastosowaniem metyloprednizolonu octanu z lidokainy chlorowodorkiem jednowodnym, samego metyloprednizolonu octanu lub soli fizjologicznej przez cztery dni po wstrzyknięciu, nie wykazały żadnych znaczących nieprawidłowości w płynie stawowym, błonach maziowych czy powierzchniach artykulacji tych stawów.¹¹

Badania nadwrażliwości

Metyloprednizolonu aceponian nie wykazał właściwości uczulających na skórze świnek morskich.^{12 13}

Potencjał mutagenny

Dla samego metyloprednizolonu nie przeprowadzono formalnych badań genotoksyczności.^{14 15}

Jednakże przeprowadzono badania z użyciem związków strukturalnie podobnych do metyloprednizolonu. Metyloprednizolonu sulfonian, który jest strukturalnie podobny do metyloprednizolonu, nie wykazywał działania mutagennego po aktywacji metabolicznej lub bez aktywacji metabolicznej u Salmonella typhimurium w dawce od 250 do 2000 µg/płytka, ani w badaniu mutacji genetycznych in vitro w komórkach ssaków z wykorzystaniem komórek jajnika chomika chińskiego w dawce od 2000 do 10 000 µg/ml.¹⁶

Metyloprednizolonu suleptanian nie wywoływał nieplanowej syntezy DNA w pierwotnych hepatocytach szczura w dawce od 5 do 1000 µg/ml.¹⁷

Prednizolonu farnezylan (PNF), który jest również strukturalnie podobny do metyloprednizolonu, nie wykazywał działania mutagennego po aktywacji metabolicznej lub bez aktywacji metabolicznej u Salmonella typhimurium i szczepów Escherichia coli w dawce od 312 do 5000 µg/płytka. Jednakże w linii komórkowej fibroblastów chomika chińskiego, PNF doprowadził do wzrostu częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomowych przy aktywacji metabolicznej w najwyższym badanym stężeniu 1500 µg/ml.^{18 19}

W przypadku metyloprednizolonu aceponianu, ani badania in vitro mające na celu wykrycie mutacji genowych w komórkach bakterii i ssaków, ani badania in vitro i in vivo ukierunkowane na wykrycie mutacji chromosomowych i genowych nie wykazały genotoksycznego potencjału tej substancji.^{20 21}

Potencjał karcinogenny

Dla metyloprednizolonu nie przeprowadzono formalnych długoterminowych badań potencjału rakotwórczego na gryzoniach.^{22 23}

Dane literaturowe wskazują jednak, że kilka powiązanych glikokortykosteroidów, w tym budezonid, prednizolon i acetonid triamcynolonu, może zwiększać częstość występowania gruczolaków i nowotworów wątrobowokomórkowych po podaniu doustnym w wodzie pitnej samcom szczura. Ten tumorogenny wpływ występował w dawkach niższych niż typowe dawki kliniczne ustalone na podstawie powierzchni ciała (mg/m²).^{24 25}

W przypadku metyloprednizolonu aceponianu stosowanego miejscowo, nie przeprowadzono specjalistycznych badań tumorogenności. Obecna wiedza na temat struktury, mechanizmu działania farmakologicznego oraz wyniki badań tolerancji ogólnoustrojowej podczas długotrwałego stosowania nie wskazują na wzrost ryzyka wystąpienia nowotworów. Ponieważ przy aplikacji skórnej produktów zawierających metyloprednizolonu aceponian z zachowaniem zalecanych zasad stosowania nie uzyskuje się ustrojowo skutecznej ekspozycji immunosupresyjnej, nie przewiduje się wpływu na powstawanie nowotworów.^{26 27}

Toksyczność reprodukcyjna

Wpływ na płodność

Badania na szczurach wykazały, że kortykosteroidy, w tym metyloprednizolon, mogą zmniejszać płodność.^{28 29}

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, samcom podawano kortykosteron w dawkach 0, 10 i 25 mg/kg/dobę drogą iniekcji podskórnej raz na dobę przez 6 tygodni, a następnie łączono je z samicami, którym nie podawano tej substancji. Po 15 dniach wysoką dawkę zmniejszono do 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano zmniejszenie ilości czopu kopulacyjnego, co mogło być związane ze zmniejszeniem masy dodatkowego gruczołu. Stwierdzono również zmniejszenie liczby implantacji i żywych płodów.^{30 31}

W przypadku lidokainy, która jest składnikiem produktu łączonego Depo-Medrol z lidokainą, w badaniu przeprowadzonym na samcach i samicach szczurów, którym podawano doustnie lidokainę w dawce 30 mg/kg masy ciała codziennie przez 8 miesięcy, nie stwierdzono wpływu na parametry reprodukcyjne dla każdej ciąży, ani na rozwój potomstwa aż do zakończenia karmienia mlekiem matki.³²

Działanie teratogenne

Wykazano, że kortykosteroidy, w tym metyloprednizolon, mają działanie teratogenne u wielu gatunków zwierząt, gdy podawane są w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi.^{33 34}

W badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję wykazano, że glikokortykosteroidy, takie jak metyloprednizolon, powodują zwiększenie występowania wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu), zwiększoną śmiertelność płodów (np. zwiększenie resorpcji) oraz opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego.^{35 36}

Badania toksycznego wpływu kremu, emulsji i maści zawierających metyloprednizolonu aceponian na zarodek przyniosły wyniki typowe dla glikokortykosteroidów, czyli w odpowiednim systemie testów wywoływano efekt letalny i/lub teratogenny. W związku z tym przy przepisywaniu tych preparatów kobietom w ciąży należy zachować szczególną ostrożność.^{37 38}

W badaniach na zwierzętach, w których ciężarnym myszom, szczurom i królikom podawano glikokortykosteroidy, wykazano zwiększoną częstość występowania rozszczepu podniebienia u potomstwa.³⁹

Jednakże należy zauważyć, że nie wydaje się, aby podawanie kortykosteroidów ciężarnym kobietom miało wpływ na wywoływanie wad wrodzonych.⁴⁰

Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem produktu skojarzonego składającego się z metyloprednizolonu i lidokainy.⁴¹

Badania produktów skojarzonych

W przypadku produktu Depo-Medrol z lidokainą, ustalono, że dawka LD50 samej lidokainy podawanej dootrzewnowo białym myszom wynosi 126 ± 4,6 mg/kg. Premedykacja tych myszy z zastosowaniem nawet 0,5 mg/kg metyloprednizolonu nie miała istotnego wpływu na toksyczność ostrą lidokainy.⁴²

W ramach sześciotygodniowego badania toksyczności przy podawaniu pozajelitowym u szczurów, mającego na celu ustalenie układowej toksyczności podostrej wywoływanej produktem skojarzonym składającym się z metyloprednizolonu octanu i lidokainy, nie uzyskano wyników innych niż te przypisywane obecności glikokortykosteroidów w produkcie. Nie stwierdzono również żadnych zmian histologicznych u tych zwierząt, których nie można by przypisać leczeniu samym metyloprednizolonem lub samą lidokainą.⁴³

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności produktu skojarzonego składającego się z metyloprednizolonu i lidokainy.⁴⁴