Właściwości farmakokinetyczne
Metyloprednizolon

Właściwości farmakokinetyczne metyloprednizolonu

Metyloprednizolon to syntetyczny glikokortykosteroid o działaniu przeciwzapalnym, immunosupresyjnym i przeciwalergicznym, który wykazuje liniową farmakokinetykę niezależnie od drogi podania. Występuje w różnych postaciach farmaceutycznych, co wpływa na jego parametry farmakokinetyczne. Metyloprednizolon może być stosowany w formie doustnej (tabletki), parenteralnej (roztwory i zawiesiny do wstrzykiwań) oraz miejscowej (emulsje, kremy, maści).^{1 2 3}

Wchłanianie

Proces wchłaniania metyloprednizolonu różni się w zależności od postaci farmaceutycznej i drogi podania:

Podanie doustne

Po podaniu doustnym metyloprednizolon jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,5-2,3 godzinach od podania u zdrowych osób dorosłych. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 82-89%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji.^{4 5}

Podanie domięśniowe

Przy podaniu domięśniowym, wchłanianie metyloprednizolonu jest również skuteczne, choć nieco wolniejsze niż przy podaniu dożylnym. W przypadku domięśniowego podania 40 mg metyloprednizolonu, maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 34 μg/100 ml osiągane jest po około 120 minutach od podania. W innym badaniu z udziałem ośmiu ochotników po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 40 mg metyloprednizolonu octanu, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 14,8 ± 8,6 ng/ml i było osiągane po 7,25 ± 1,04 godziny.^{6 7}

Podanie dożylne

Po podaniu dożylnym metyloprednizolonu w postaci soli sodowej bursztynianu, wchłanianie jest natychmiastowe, a maksymalne stężenia w osoczu osiągane są bardzo szybko. Po wlewie dożylnym w dawce 30 mg/kg podawanym przez 20 minut lub po podaniu 1 g przez 30-60 minut, szczytowe stężenie w osoczu wynoszące około 20 μg/ml osiągane jest po około 15 minutach. Po podaniu dożylnym 40 mg w bolusie, szczytowe stężenie w osoczu wynoszące 42-47 μg/100 ml obserwowane jest po około 25 minutach.^{8 9}

Warto zaznaczyć, że przy podaniu dożylnym, cholinesterazy szybko hydrolizują sól sodową bursztynianu metyloprednizolonu do wolnego metyloprednizolonu in vivo.^{10 11}

Podanie miejscowe

W przypadku miejscowych postaci metyloprednizolonu (np. metyloprednizolonu aceponianu w produktach Advantan i Skinatan), stopień i zakres wchłaniania przezskórnego zależy od wielu czynników, takich jak:

• Struktura chemiczna substancji
• Skład podłoża (nośnika)
• Stężenie substancji w podłożu
• Warunki ekspozycji (leczony obszar, czas ekspozycji, zastosowanie okluzji)
• Stan skóry (rodzaj i nasilenie choroby skórnej, lokalizacja anatomiczna)^{12 13}

Metyloprednizolonu aceponian jest przyswajany z bazy preparatu, a jego stężenie w zrogowaciałej warstwie naskórka i skórze właściwej zmniejsza się od warstw zewnętrznych do wewnętrznych.^{14 15}

Badania wchłaniania przezskórnego wykazały, że:

• Przezskórne wchłanianie metyloprednizolonu aceponianu z kremu, emulsji i maści Advantan po aplikacji otwartej (2 x 20 g na dobę) przez 5 dni wynosi około 0,34%, co odpowiada dawce kortykoidów wynoszącej około 2 μg/kg/dzień.
• Po 8 dniach aplikacji maści Advantan (2 x 20 g na dobę) wchłanianie wynosi 0,65%, co odpowiada dawce 4 μg/kg/dzień.
• W warunkach okluzyjnych, po 8 dniach aplikacji kremu Advantan (2 x 20 g na dobę), wchłanianie przezskórne zwiększa się do około 3%, co daje ogólnoustrojową dawkę kortykoidów wynoszącą około 20 μg/kg/dzień.¹⁶

Stan skóry ma istotny wpływ na wchłanianie przezskórne. Badania wykazały, że:

• Przezskórne wchłanianie przez skórę uszkodzoną (np. po usunięciu warstwy rogowej naskórka) jest znacząco wyższe (13-27% dawki) niż przez skórę nienaruszoną.
• U pacjentów z łuszczycą i atopowym zapaleniem skóry wchłanianie przezskórne metyloprednizolonu aceponianu z maści wynosi około 2,5%.
• U dzieci z atopowym zapaleniem skóry (9-10 lat) wchłanianie przezskórne z maści tłustej wynosi 0,5-2%, co jest porównywalne z wartościami dla dorosłych.^{17 18}

Dystrybucja

Metyloprednizolon po wchłonięciu do krwiobiegu ulega szerokiej dystrybucji w tkankach organizmu. Charakteryzuje się następującymi właściwościami dystrybucji:

• Przenika przez barierę krew-mózg, co umożliwia jego działanie w ośrodkowym układzie nerwowym
• Przenika do mleka kobiet karmiących piersią
• Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 1,4 l/kg
• Wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 77% i dotyczy głównie albumin; metyloprednizolon nie wiąże się z transkortyną^{19 20 21 22}

Metabolizm

Metyloprednizolon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Proces ten charakteryzuje się następującymi cechami:

Metabolizm postaci systemowych

U ludzi metyloprednizolon jest metabolizowany głównie w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Głównymi metabolitami są:

• 20α-hydroksymetyloprednizolon
• 20β-hydroksymetyloprednizolon^{23 24 25}

Metabolizm wątrobowy metyloprednizolonu odbywa się głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 należącego do cytochromu P450. Metyloprednizolon, podobnie jak wiele innych substratów CYP3A4, może być również substratem dla glikoproteiny P należącej do białek transportowych ABC zawierających domenę wiążącą ATP. Wpływa to na jego dystrybucję w tkankach oraz na interakcje z innymi lekami.^{26 27 28}

Metabolizm postaci miejscowych

W przypadku metyloprednizolonu aceponianu (MPA) stosowanego miejscowo, obserwuje się bioaktywację w skórze:

• MPA jest hydrolizowany w naskórku i skórze właściwej do metabolitu głównego, 17-propionianu 6α-metyloprednizolonu
• Ten metabolit silniej niż podstawowy lek łączy się z receptorem kortykosteroidowym, co stanowi proces bioaktywacji w skórze
• Po przedostaniu się do krwiobiegu, 17-propionian 6α-metyloprednizolonu szybko łączy się z kwasem glukuronowym, co prowadzi do jego dezaktywacji^{29 30}

Metabolity metyloprednizolonu są wydzielane głównie z moczem w postaci glukuronidów, siarczanów i wolnych związków. Po dożylnym podaniu znakowanego izotopowo metyloprednizolonu, 75% całkowitej radioaktywności stwierdzono w moczu w ciągu 96 godzin, 9% w kale po 5 dniach i 20% w żółci.^{31 32}

Eliminacja

Parametry eliminacji

Metyloprednizolon charakteryzuje się następującymi parametrami eliminacji:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji całkowitego metyloprednizolonu wynosi od 1,8 do 5,2 godzin
• Całkowity klirens wynosi około 5-6 ml/min/kg^{33 34 35}

Okres działania farmakologicznego

Warto zauważyć, że czas działania farmakologicznego metyloprednizolonu jest dłuższy niż jego okres półtrwania w osoczu. Jest to związane z wewnątrzkomórkowym mechanizmem działania glikokortykosteroidów:

• Biologiczny okres półtrwania wynosi od 12 do 36 godzin
• Aktywność farmakologiczna utrzymuje się mimo zmniejszenia stężenia leku w osoczu do poziomu nieoznaczalnego
• Czas trwania aktywności przeciwzapalnej odpowiada w przybliżeniu czasowi trwania supresji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA)^{36 37}

Eliminacja metabolitów

Metabolity metyloprednizolonu są eliminowane głównie przez nerki:

• W przypadku postaci systemowych, metabolity są wydalane głównie z moczem w postaci glukuronidów, siarczanów i wolnych związków
• W ciągu 10 godzin około 85% podanej dawki jest wykrywane w moczu, a około 10% w stolcu
• W przypadku metyloprednizolonu aceponianu (MPA), metabolity (główny metabolit: 21-glukuronid 17-propionianu 6α-metyloprednizolonu) są wydalane przede wszystkim przez nerki, a ich okres półtrwania wynosi około 16 godzin^{38 39 40}

Istotną cechą farmakokinetyki metyloprednizolonu jest brak kumulacji substancji czynnej i jej metabolitów w organizmie po podaniu terapeutycznych dawek. Ponadto, w przypadkach pogorszenia czynności nerek nie dochodzi do zaburzeń metabolizmu metyloprednizolonu, dlatego nie ma konieczności modyfikowania dawki.^{41 42 43}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z chorobami skóry

W przypadku miejscowo stosowanego metyloprednizolonu aceponianu, wchłanianie przezskórne u pacjentów z chorobami skóry jest następujące:

• U pacjentów dorosłych z łuszczycą i atopowym zapaleniem skóry, przezskórne wchłanianie metyloprednizolonu aceponianu z maści wynosi około 2,5%
• U dzieci z atopowym zapaleniem skóry (9-10 lat), wchłanianie przezskórne wynosi 0,5-2% i nie jest wyższe niż u osób dorosłych⁴⁴

W przypadku skóry ze stanem zapalnym, obciążenie ogólnoustrojowe po leczeniu całego ciała metyloprenizolonu aceponianem 0,1% w postaci emulsji może wynosić około 2 μg/kg masy ciała na dobę.⁴⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę metyloprednizolonu, dlatego nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁴⁶