Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lisdeksamfetamina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lisdeksamfetaminy

Lisdeksamfetamina dimezylan, substancja czynna preparatu Elvanse, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej profilu bezpieczeństwa. Dostępne dane przedkliniczne dostarczają informacji na temat potencjału uzależniającego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Potencjał uzależniający

Niekliniczne badania podatności na nadużywanie wykazały, że lisdeksamfetamina dimezylan wywołuje u szczurów i małp subiektywne działanie podobne do pobudzającego działania deksamfetaminy na ośrodkowy układ nerwowy. Istotne jest jednak, że działanie to cechuje się opóźnionym początkiem i ma charakter przemijający. Badania wykazały również, że wpływ na układ nagrody, oceniany w badaniach dotyczących samodzielnego podawania, jest niższy w przypadku lisdeksamfetaminy w porównaniu z metylofenidatem czy kokainą.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano głównie zmiany behawioralne, w tym zwiększenie aktywności typowe dla działania środków psychostymulujących. Odnotowano również zmniejszenie masy ciała, ograniczenie apetytu oraz spowolnienie wzrostu, co uznaje się za skutek nasilonego działania farmakologicznego leku.³

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego lisdeksamfetaminy dimezylanu obejmowała szereg badań in vitro i in vivo. W badaniach in vitro, takich jak test Amesa oraz test komórek chłoniaka myszy, nie stwierdzono działania genotoksycznego. Podobnie, badania in vivo w teście mikrojądrowym mysich komórek szpiku nie wykazały potencjału genotoksycznego tej substancji.⁴

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań rakotwórczości lisdeksamfetaminy dimezylanu. Istnieją jednak dane dotyczące mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 1:1. W długoterminowych badaniach trwających 2 lata na myszach i szczurach, gdzie substancja była podawana z pokarmem, nie stwierdzono działania rakotwórczego. Stosowane dawki wynosiły do 30 mg/kg mc./dobę u samców myszy, 19 mg/kg mc./dobę u samic myszy oraz 5 mg/kg mc./dobę u samców i samic szczurów.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania nad wpływem lisdeksamfetaminy dimezylanu na rozwój zarodkowo-płodowy przeprowadzono u ciężarnych szczurów (dawki do 40 mg/kg mc./dobę) i ciężarnych królików (dawki do 120 mg/kg mc./dobę). Nie stwierdzono wpływu na rozwój ani przeżywalność zarodków i płodów w tych badaniach.⁶

Badania oceniające wpływ mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 3:1 u szczurów wykazały, że dawki do 20 mg/kg mc./dobę nie powodowały zaburzeń rozrodu ani rozwoju we wczesnym okresie zarodkowym.⁷

Neurotoksyczność

W badaniach toksyczności ostrej na gryzoniach wykazano, że podanie dużych dawek amfetaminy (enancjomeru D lub mieszaniny enancjomerów D i L) może wywołać długotrwały wpływ neurotoksyczny, obejmujący nieodwracalne uszkodzenie włókien nerwowych. Jednak w badaniach toksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano niekorzystnych zmian dotyczących ośrodkowego układu nerwowego. Znaczenie tych odkryć dla ludzi pozostaje nieznane.⁸

Wpływ na rozwój młodych osobników

Wyniki badań na gryzoniach wskazują, że ekspozycja na amfetaminę (enancjomer D lub mieszanina enancjomerów D i L) w dawkach zbliżonych do stosowanych w praktyce klinicznej w okresie prenatalnym lub wcześnie po narodzeniu może prowadzić do długotrwałych zmian neurochemicznych i behawioralnych. Wśród opisywanych zmian behawioralnych wymienia się:

• zaburzenia uczenia się
• zaburzenia pamięci
• zmiany aktywności ruchowej
• zmiany w sferze funkcji seksualnych

⁹

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono analogicznych badań z użyciem lisdeksamfetaminy dimezylanu. Jednakże w badaniu toksyczności u młodych osobników szczurów, które uwzględniało ocenę płodności po zaprzestaniu leczenia lisdeksamfetaminy dimezylanem, nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.¹⁰

Dawki stosowane w badaniach przedklinicznych