Właściwości farmakokinetyczne
Lisdeksamfetamina

Właściwości farmakokinetyczne lisdeksamfetaminy

Lisdeksamfetamina dimezylanu, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Elvanse, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji.¹

Wchłanianie

Lisdeksamfetaminy dimezylan ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym zarówno u zdrowych dorosłych, jak i u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD. W procesie wchłaniania pośredniczy wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Istotnym aspektem jest wpływ pokarmu na parametry farmakokinetyczne leku – pokarm nie wpływa na wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) ani Cmax (maksymalne stężenie) deksamfetaminy u zdrowych dorosłych po doustnym podaniu 70 mg lisdeksamfetaminy dimezylanu. Jednakże obecność pokarmu, szczególnie o dużej zawartości tłuszczu, powoduje wydłużenie Tmax (czas osiągnięcia maksymalnego stężenia) o około 1 godzinę – z około 3,8 godzin na czczo do 4,7 godzin po posiłku.²

Porównując postaci farmaceutyczne, stwierdzono że AUC dla lisdeksamfetaminy dimezylanu w postaci doustnego roztworu i w postaci kapsułek jest podobne, gdy lek jest przyjmowany po 8 godzinach niespożywania pokarmów.³

Dystrybucja

Badania przeprowadzone u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD wykazały, że Tmax deksamfetaminy (czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu) wynosił około 3,5 godziny po doustnym przyjęciu lisdeksamfetaminy dimezylanu w pojedynczej dawce 30 mg, 50 mg lub 70 mg podanej rano po 8-godzinnym okresie bez jedzenia. Natomiast Tmax samej lisdeksamfetaminy dimezylanu był krótszy i wynosił około 1 godzinę. W tej grupie wiekowej potwierdzono liniową farmakokinetykę po doustnym jednorazowym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawkach od 30 mg do 70 mg.⁴

Zaobserwowano różnice w parametrach farmakokinetycznych związane z płcią. U dorosłych kobiet wartości AUC i Cmax deksamfetaminy były mniejsze odpowiednio o 22% i 12% niż u mężczyzn po 7 dniach stosowania lisdeksamfetaminy dimezylanu raz na dobę w dawce 70 mg/dobę (po uwzględnieniu masy ciała i dawki). Jednakże w populacji pediatrycznej takich różnic nie zaobserwowano – u dziewczynek AUC i Cmax były takie same jak u chłopców po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 30-70 mg.⁵

Ważną właściwością farmakokinetyczną lisdeksamfetaminy dimezylanu jest brak akumulacji D-amfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych osób. Nie stwierdzono również akumulacji lisdeksamfetaminy dimezylanu po okresie stosowania jednej dawki na dobę przez 7 dni.⁶

Metabolizm

Lisdeksamfetaminy dimezylan podlega złożonym procesom metabolicznym. Głównym etapem jest przekształcenie do D-amfetaminy i L-lizyny, które zachodzi głównie w reakcji hydrolizy w erytrocytach. Erytrocyty wykazują dużą pojemność metaboliczną dla lisdeksamfetaminy – w badaniach in vitro potwierdzono znaczną hydrolizę nawet we krwi o niewielkim hematokrycie. Co istotne, lisdeksamfetamina nie jest metabolizowana przez układ enzymatyczny cytochromu P-450.⁷

Dalszy metabolizm dotyczy amfetaminy, która ulega przekształceniom na kilka sposobów:

• utlenieniu w pozycji 4 pierścienia benzenowego do 4-hydroksyamfetaminy
• utlenieniu łańcucha karbonylowego alfa do alfa-hydroksyamfetaminy
• utlenieniu łańcucha karbonylowego beta do norefedryny

⁸

Warto podkreślić, że norefedryna i 4-hydroksyamfetamina są biologicznie aktywne. Obie te substancje ulegają dalszemu utlenianiu do 4-hydroksynorefedryny. Z kolei alfa-hydroksyamfetamina przechodzi proces dezaminacji do fenyloacetonu, który następnie ulega przemianom do kwasu benzoesowego, a w końcowym etapie tworzy pochodne skoniugowane z glukuronianem i glicyną (kwas hipurowy).⁹

Choć nie zdefiniowano wszystkich enzymów uczestniczących w metabolizmie amfetaminy, ustalono, że tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zachodzi za pośrednictwem układu CYP2D6.¹⁰

Eliminacja

Badania z użyciem lisdeksamfetaminy dimezylanu znakowanej radioizotopem dostarczyły szczegółowych informacji na temat eliminacji leku. U 6 zdrowych ochotników, po doustnym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawce 70 mg, po 120 godzinach od przyjęcia leku około 96% doustnej dawki radioaktywności zostało wydalone z moczem, a jedynie 0,3% z kałem.¹¹

Radioaktywność wykryta w moczu pochodzi w:

• 42% z amfetaminy
• 25% z kwasu hipurowego
• 2% z niezmienionej lisdeksamfetaminy

¹²

Niezmieniona lisdeksamfetamina jest wykrywalna w osoczu jedynie w niewielkich ilościach i przez krótki okres (do 8 godzin od podania). W badaniach lisdeksamfetaminy dimezylanu u ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji leku z osocza najczęściej nie przekraczał jednej godziny. Natomiast okres półtrwania deksamfetaminy jest znacznie dłuższy i wynosi 11 godzin.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy, oceniane na podstawie klirensu, są podobne u dzieci w wieku 6-12 lat, młodzieży w wieku 13-17 lat z rozpoznaniem ADHD oraz u zdrowych dorosłych ochotników po skorygowaniu względem masy ciała. Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę po podaniu tej samej dawki, w przeliczeniu na kilogram masy ciała, jest podobna u mężczyzn i kobiet.¹⁴

Szczegółowa analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnia ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym była o około 44% większa u dzieci w wieku od 4 do 5 lat w porównaniu z populacją dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących tę samą dawkę (30 mg/dobę).¹⁵

W populacji osób starszych zaobserwowano zmiany w klirensie deksamfetaminy związane z wiekiem. W badaniu obejmującym 47 osób w wieku 55 lat lub starszych klirens deksamfetaminy wynosił około 0,7 l/godz./kg mc. w grupie w wieku 55-74 lat i zmniejszał się do 0,55 l/godz./kg mc. w grupie w wieku ≥75 lat. Wartości te były nieznacznie niższe niż w młodszej grupie pacjentów, gdzie klirens wynosił około 1 l/godz./kg mc. u osób w wieku 18-45 lat.¹⁶

Rasa i pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych, jednak brak dowodów na zależność farmakokinetyki deksamfetaminy od rasy.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Badanie farmakokinetyki przeprowadzone wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio: prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) wykazało zależność między stopniem niewydolności nerek a klirensem deksamfetaminy. Stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 l/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 l/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny <30 ml/min).<sup data-drug="Elvanse" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Na podstawie badania farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio, prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 l/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 l/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny 18