Właściwości farmakokinetyczne
Lidokaina

Właściwości farmakokinetyczne lidokainy

Lidokaina jest powszechnie stosowanym środkiem znieczulającym miejscowo, występującym w różnych postaciach farmaceutycznych. Jej właściwości farmakokinetyczne są uzależnione od drogi podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji czynnej z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w różnych warunkach klinicznych.¹

Wchłanianie lidokainy

Proces wchłaniania lidokainy zależy od miejsca aplikacji, stanu tkanek oraz zastosowanej postaci farmaceutycznej. Szybkość wchłaniania jest determinowana przez szereg czynników, w tym unaczynienie tkanki w miejscu podania.²

Wchłanianie przez błony śluzowe

Lidokaina wchłania się szybko przez błony śluzowe. Do układu krążenia najszybciej przenika lidokaina zastosowana na błony śluzowe drzewa tchawiczo-oskrzelowego, zdecydowanie wolniej przenika przez błony śluzowe przełyku i żołądka.³ Początek działania lidokainy po miejscowym zastosowaniu 4% wodnego roztworu na błonę śluzową koniuszka języka następuje szybko, w ciągu 2 minut.⁴

W przypadku stosowania lidokainy miejscowo na błony śluzowe jamy ustnej ślina stanowi naturalną barierę ograniczającą wchłanianie do krwi.⁵ Przy aplikacji na błonę śluzową jamy ustnej lidokaina wchłania się dobrze ze względu na jej szczególną budowę morfologiczną, która różni się od normalnej skóry (bez warstwy rogowej, naczynia krwionośne bliżej powierzchni). Wchłania się ona w ciągu kilku sekund do kilku minut i uśmierzenie bólu utrzymuje się przez około 1 godzinę.⁶

W przypadku podania domacicznego, lidokaina może być wykryta w osoczu w ciągu 5 do 10 minut od aplikacji. W badaniu z żelem domacicznym zawierającym 42 mg/ml lidokainy maksymalne stężenia w osoczu obserwowano po 30 do 180 minutach (średnio 68 minut). Średnie (SD) szczytowe stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynosiło 351 (205) ng/ml i mieściło się w zakresie 65-725 ng/ml.⁷

Wchłanianie przez skórę

Lidokaina łatwo wchłania się z błony śluzowej oraz uszkodzonej skóry, natomiast źle się wchłania ze skóry niezmienionej.⁸ Przy aplikacji na nieuszkodzoną skórę, wchłanianie ogólnoustrojowe lidokainy zależy od zastosowanej dawki, powierzchni skóry, na którą zastosowano produkt oraz czasu kontaktu ze skórą. Dodatkowymi czynnikami są grubość skóry oraz inne warunki, takie jak choroby skóry oraz obecność owłosienia lub stopień wygolenia.⁹

W przypadku kremu EMLA zawierającego lidokainę i prylokainę (po 25 mg/g każdej substancji), stopień wchłaniania z nieuszkodzonej skóry uda wynosił około 5%. Maksymalne stężenia w osoczu (średnio 0,12 µg/ml dla lidokainy) były osiągane po około 2-6 godzinach od zastosowania. Natomiast przy aplikacji na skórę twarzy, wchłanianie ogólnoustrojowe wynosiło około 10%, a maksymalne stężenia w osoczu (średnio 0,16 µg/ml dla lidokainy) były osiągane po około 1,5-3 godzinach.¹⁰

Wchłanianie po wstrzyknięciu

Lidokaina jest wchłaniana z miejsca podania, w tym z tkanki mięśniowej. Oprócz podania dożylnego, najwyższe stężenie w osoczu jest osiągane po zastosowaniu blokady nerwów międzyżebrowych (około 1,5 µg/mL na wstrzyknięte 100 mg), natomiast najniższe stężenie w osoczu jest obserwowane po wstrzyknięciu podskórnym (około 0,5 µg/mL na wstrzyknięte 100 mg).¹¹

Po podaniu domięśniowym bezwzględna biodostępność u ludzi wynosi około 93% w porównaniu z podaniem dożylnym. Ten sposób podania pozwala uniknąć efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, który uważany jest za odpowiedzialny za niepełną biodostępność ustrojową lidokainy u ludzi po podaniu doustnym.¹²

Wchłanianie z owrzodzeń

Lidokaina może być również stosowana na owrzodzenia kończyn dolnych. Zastosowanie 5 do 10 g kremu EMLA na owrzodzenia kończyn dolnych o powierzchni do 64 cm² przez 30 minut powodowało, że maksymalne stężenia lidokainy w osoczu mieściły się w zakresie 0,05-0,25 µg/ml (z jednym wynikiem 0,84 µg/ml) i były osiągane po 1 do 2,5 godzinach. Przy dłuższym czasie aplikacji (24 godziny) na owrzodzenia o powierzchni 50-100 cm², maksymalne stężenia lidokainy mieściły się w zakresie 0,19-0,71 µg/ml i były zwykle osiągane po 2 do 4 godzinach.¹³ Przy powtarzanym stosowaniu (3-7 razy w tygodniu) nie stwierdzono wyraźnej kumulacji lidokainy i jej metabolitów w osoczu.¹⁴

Dystrybucja lidokainy w organizmie

Po wchłonięciu do krążenia ogólnoustrojowego, lidokaina jest szeroko dystrybuowana w organizmie.

Wiązanie z białkami osocza

Lidokaina wiąże się z białkami osocza, w tym z kwaśną glikoproteiną α1 (AAG) oraz z albuminą. Stopień wiązania może być różny, w większości źródeł podawany jest w zakresie 33-80%.¹⁵¹⁶ Stopień wiązania lidokainy z białkami osocza zależy od jej stężenia i zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia. Przy stężeniach od 1 do 5 µg/ml stopień wiązania wynosi 60%-80%.¹⁷

Stopień wiązania zależy również od stężenia alfa 1-kwaśnej glikoproteiny w osoczu.¹⁸ Wartość ta maleje przy wysokim stężeniu bilirubiny we krwi, która konkuruje z lidokainą o miejsca wiązania na powierzchni albumin, a także w przypadku skrajnie wysokiej kwasicy lub alkalozy.¹⁹

U noworodków obserwuje się niskie stężenie AAG w osoczu i zmniejszoną zdolność wiązania z białkami osocza. W tej populacji występuje stosunkowo wysokie stężenie wolnej frakcji lidokainy, dlatego nie zaleca się stosowania lidokainy u noworodków.²⁰

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji lidokainy jest względnie duża i wynosi około 1,5-1,7 l/kg, co wskazuje na szeroką dystrybucję do tkanek.²¹²²²³ W przypadku niewydolności serca objętość dystrybucji jest zmniejszona do około 1 l/kg.²⁴

Po podaniu domięśniowym objętość dystrybucji lidokainy określona metodą radiometryczną wynosiła średnio 9,1 l, co wskazuje na dystrybucję substancji także w kompartmentach pozanaczyniowych.²⁵

Przenikanie do tkanek

Lidokaina przenika przez barierę krew-mózg oraz przedostaje się przez łożysko w drodze dyfuzji biernej.²⁶ Lidokaina łatwo przenika przez łożysko i szybko osiągana jest równowaga stężenia niezwiązanego leku. Stopień wiązania z białkami osocza u płodu jest mniejszy niż u matki, w wyniku czego całkowite stężenie w osoczu u płodu jest niższe.²⁷

Do płynu mózgowo-rdzeniowego lidokaina przenika w niewielkim stopniu na drodze biernej dyfuzji.²⁸ Niezależnie od drogi podania, lidokaina podlega dystrybucji we wszystkich tkankach, przenika do ośrodkowego układu nerwowego oraz do krwi płodu.²⁹

W ciągu kilku minut od wchłonięcia do krwi lidokaina ulega dystrybucji do dobrze unaczynionych narządów, takich jak serce, płuca, nerki i wątroba, następnie jest magazynowana w tkance tłuszczowej.³⁰

Metabolizm lidokainy

Lidokaina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie przed wydaleniem z organizmu.

Szlaki metaboliczne

Lidokaina jest metabolizowana w 70-90% w wątrobie do nieczynnych i czynnych metabolitów, a tempo metabolizmu ściśle zależy od wielkości przepływu wątrobowego.³¹ Około 90% zastosowanej dawki lidokainy jest metabolizowane w procesie utleniającej N-dealkilacji do monoetyloglicynoksylidydu (MEGX) i glicynoksylidydu (GX).³²

Głównym szlakiem eliminacji lidokainy jest metabolizm wątrobowy z udziałem CYP 1A2 i 3A4 tworzących monoetyloglicynoksylidyd (MEGX), który ma działanie farmakologiczne podobne do lidokainy. MEGX jest dalej metabolizowany przez CYP2A6, a powstałe metabolity są wydalane przez nerki.³³

Po wchłonięciu lidokaina ulega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie ulega szybkiej deetylacji do aktywnego metabolitu monoetyloglicynianu ksylidyny, który następnie jest hydrolizowany do różnych metabolitów, w tym glicynianu ksylidyny.³⁴

Aktywność metabolitów

Metabolity lidokainy mogą wykazywać aktywność farmakologiczną. Oba główne metabolity (MEGX i GX) mogą zarówno mieć wpływ na efekt terapeutyczny, jak i na rozwój reakcji toksycznych związanych z zastosowaniem lidokainy. Farmakologiczny i toksyczny efekt MEGX i GX jest porównywalny (choć nieco mniejszy) z tym obserwowanym w przypadku lidokainy.³⁵

Okres półtrwania metabolitu glicynianu ksylidyny (GX) jest dłuższy niż lidokainy, dlatego może się on gromadzić w organizmie, w szczególności w przypadku wydalania przez nerki.³⁶

Czynniki wpływające na metabolizm

Tempo metabolizmu i eliminacji leków miejscowo znieczulających po miejscowym zastosowaniu są zależne od tempa wchłaniania. Dlatego zmniejszenie klirensu, jak to ma miejsce u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ma jedynie ograniczony wpływ na stężenia tych anestetyków w osoczu po zastosowaniu pojedynczej dawki.³⁷

Zmniejszenie wątrobowego przepływu krwi, marskość i inne choroby wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężenia lidokainy w osoczu. Zaburzona czynność nerek może powodować kumulowanie się metabolitów.³⁸

W związku z szybkim metabolizmem wątrobowym lidokainy, na farmakokinetykę leku mogą mieć wpływ stany upośledzające czynność wątroby. Okres półtrwania leku może być nawet ponad dwukrotnie dłuższy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.³⁹

Eliminacja lidokainy

Po metabolizmie lidokaina i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Okres półtrwania

Lidokainę charakteryzuje dwukompartmentowy model kinetyczny – okres półtrwania w pierwszej fazie wynosi 17 minut, w drugiej 2 godziny.⁴⁰ Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 1,5-2 godziny.⁴¹⁴²

Po podaniu dożylnym w bolusie okres półtrwania w fazie eliminacji lidokainy wynosi 1-2 godziny, jednak może on ulec wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁴³

Okresy półtrwania metabolitów są różne: okres półtrwania glicynoksylidydu (GX) wynosi około 10 godzin, a MEGX – 2 godziny.⁴⁴

Drogi eliminacji

Główną drogą eliminacji lidokainy i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Blisko 90% lidokainy wydalanej przez nerki ma postać metabolitów powstałych w wątrobie, mniej niż 10% lidokainy wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁴⁵ Około 7% lidokainy wydalane jest z żółcią.⁴⁶

Po dożylnym podaniu klirens ogólnoustrojowy lidokainy wynosi od 10 do 20 ml/min/kg.⁴⁷ Klirens z całego organizmu jest wysoki, przy czym 65–70% dawki eliminowane jest przez wątrobę.⁴⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z chorobą wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania lidokainy po podaniu dożylnym jest około 3-krotnie dłuższy.⁴⁹ Zmniejszenie wątrobowego przepływu krwi, marskość i inne choroby wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężenia lidokainy w osoczu.⁵⁰

Dłuższy okres półtrwania opisywano również dla lidokainy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub chorobą wątroby i może on być wydłużony po ciągłym wlewie dożylnym trwającym ponad 24 godziny.⁵¹

Pacjenci z chorobą nerek

Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) nie mają wpływu na farmakokinetykę lidokainy, ale mogą zwiększać gromadzenie się metabolitu glicynoksylidyny po podaniu dożylnym. Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens lidokainy zmniejsza się o połowę, a jej okres półtrwania zwiększa się około dwukrotnie wraz ze zwiększonym gromadzeniem się metabolitu glicynoksylidyny (klirens kreatyniny <30 ml/min).⁵²

Farmakokinetyka lidokainy i jej głównego metabolitu monoetyloglicynianu ksylidyny nie ulega znaczącej zmianie u pacjentów poddawanych hemodializie, którzy otrzymują dożylną dawkę lidokainy.⁵³

Pacjenci w wieku podeszłym

Klirens lidokainy po podaniu zewnątrzoponowym zmniejsza się o około 40% u kobiet średnio w wieku 77 lat w porównaniu z kobietami w wieku średnio 42 lat, natomiast nie ma istotnych różnic w stężeniach lidokainy w osoczu.⁵⁴

Zarówno u pacjentów w podeszłym wieku jak i u pacjentów młodszych stężenia w osoczu lidokainy po zastosowaniu na nieuszkodzoną skórę są bardzo małe i znacznie poniżej poziomów potencjalnie toksycznych.⁵⁵

Dzieci i młodzież

Maksymalne stężenia w osoczu lidokainy po zastosowaniu preparatów zawierających lidokainę u dzieci i młodzieży w różnym wieku były również na poziomie niższym niż powodujący potencjalnie skutki toksyczne.⁵⁶

⁵⁷

Stężenia toksyczne lidokainy

Objawy toksyczności anestetyków miejscowych stają się coraz bardziej widoczne po wzrastających stężeniach w osoczu od 5 do 10 μg/ml lidokainy.⁵⁸ Te wartości są znacznie wyższe niż stężenia osiągane w większości zastosowań klinicznych lidokainy, co potwierdza jej bezpieczeństwo przy prawidłowym stosowaniu.

Na przykład, po podaniu domacicznym lidokainy objawy toksyczności znieczulenia miejscowego stawały się coraz bardziej widoczne przy wzroście stężenia w osoczu z 5 000 do 10 000 ng/ml, a obserwowane średnie Cmax wynosiło mniej niż 10% górnego limitu początkowych objawów toksyczności ze strony OUN.⁵⁹