Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lidokaina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lidokainy

Lidokaina to substancja czynna powszechnie stosowana jako środek znieczulający miejscowo, występująca w wielu produktach leczniczych. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą z licznych badań przeprowadzonych zarówno na samej lidokainie, jak i na preparatach złożonych zawierających lidokainę jako jeden ze składników. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych na temat bezpieczeństwa stosowania lidokainy.^{1 2}

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach na zwierzętach skutki toksyczne odnotowane po zastosowaniu dużych dawek lidokainy obejmowały głównie objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia. Lidokaina charakteryzuje się małą toksycznością ostrą po przyjęciu doustnym, co zapewnia dobry margines bezpieczeństwa w przypadku przypadkowego połknięcia.^{3 4}

W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne lidokainy obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalna ekspozycja występująca u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.^{5 6}

Podczas długotrwałego podawania lidokainy w dawkach przewlekłych, w tym w badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej, nie odnotowano specyficznych objawów toksyczności, które nie byłyby powiązane z ogólnym profilem bezpieczeństwa lub działaniem farmakologicznym lidokainy.⁷

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej z zastosowaniem lidokainy w różnych postaciach farmaceutycznych (kremy, żele, emulsje) wskazują, że jest ona dobrze tolerowana po stosowaniu na nieuszkodzoną skórę i błony śluzowe.^{8 9}

W badaniach miejscowej tolerancji produktu Dynexan na policzkach chomików przez 4 tygodnie, obserwowane reakcje były niespecyficzne. Po zastosowaniu produktu nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian.¹⁰

Jednak w przypadku zastosowania emulsji lidokainy do oka, zaobserwowano reakcję w postaci znacznego podrażnienia. Reakcja ta mogła być związana z wysokim pH emulsji (około 9), ale prawdopodobnie była również częściowo wynikiem właściwości drażniących samych środków znieczulających miejscowo.¹¹

W badaniu świnek morskich Dynexan (zawierający lidokainę) wykazał jedynie niewielkie właściwości uczulające.¹²

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania genotoksyczności lidokainy nie wykazały jej potencjału mutagennego.^{13 14 15}

Jednak istotnym aspektem w ocenie bezpieczeństwa lidokainy jest jej metabolit, 2,6-ksylidyna (2,6-dimetyloanilina), który wykazuje potencjał genotoksyczny, co stwierdzono w badaniach in vitro. Dane wskazujące na działanie mutagenne uzyskano w badaniach in vitro, w których stosowano ten metabolit w bardzo dużych, zbliżonych do toksycznych stężeniach.^{16 17}

W niektórych badaniach stwierdzono, że metabolit lidokainy, 2,6-ksylidyna, wykazuje potencjał genotoksyczny zarówno in vitro, jak i in vivo.^{18 19}

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań dotyczących rakotwórczości lidokainy, głównie ze względu na rodzaj wskazań do stosowania i krótki czas stosowania produktu u pacjentów.^{20 21}

Natomiast przeprowadzono badania rakotwórczości metabolitu lidokainy – 2,6-ksylidyny. W badaniu przeprowadzonym u szczurów z zastosowaniem 2,6-ksylidyny, w testach o wysokiej czułości (przezłożyskowa ekspozycja i leczenie zwierząt po ich urodzeniu się przez 2 lata bardzo dużymi dawkami), zaobserwowano występowanie złośliwych i łagodnych nowotworów w jamach nosowych (w małżowinie nosowej sitowej).^{22 23}

W bardziej szczegółowych badaniach rakotwórczości u szczurów narażonych na 2,6-ksylidynę in utero, w okresie po urodzeniu i przez całe życie, obserwowano powstawanie guzów zlokalizowanych w nozdrzach, tkance podskórnej i w wątrobie.^{24 25}

Należy podkreślić, że ocena ryzyka obejmująca porównanie obliczonych maksymalnych ekspozycji u ludzi w związku z przerywanym stosowaniem lidokainy z ekspozycją stosowaną w badaniach nieklinicznych wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w zastosowaniach klinicznych.^{26 27}

Kliniczne znaczenie występowania tych zmian nowotworowych w związku z krótkoterminowym lub okresowym stosowaniem lidokainy jako środka miejscowo znieczulającego pozostaje nieznane.^{28 29}

Toksyczność reprodukcyjna

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano zaburzeń płodności samców lub samic szczurów pod wpływem stosowania lidokainy.^{30 31}

Teratogenność i toksyczność w okresie rozwoju zarodkowo-płodowego

W badaniach rozwoju zarodka i płodu, w których szczurom lub królikom podawano lidokainę w okresie rozwoju narządów, nie zaobserwowano działania teratogennego.^{32 33 34}

Jednak zaobserwowano embriotoksyczność u królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki.^{35 36 37}

Lidokaina przenika przez barierę łożyskową drogą prostej dyfuzji. Proporcja ekspozycji zarodka i płodu na lidokainę względem jej stężenia w surowicy matki mieści się w zakresie od 0,4 do 1,3.^{38 39}

Wpływ na rozwój pourodzeniowy

W badaniach na szczurach wykazano, że po stosowaniu dawek lidokainy poniżej zakresu toksyczności dla samicy ciężarnej nie stwierdzono wpływu na pourodzeniowy rozwój potomstwa.^{40 41}

Jednak u młodych szczurów eksponowanych w późnym okresie ciąży i w trakcie laktacji na dawki toksyczne dla matki, odnotowano skrócony czas przeżycia poporodowego.⁴²

Ekspozycja płodu na duże dawki lidokainy mogła wpływać na przepływ krwi w macicy i powodować drgawki u płodu.^{43 44}

Badania specjalne

W badaniach toksycznych przeprowadzonych z użyciem produktu Lidbree zawierającego lidokainę w stężeniu 40 lub 50 mg/ml, przy maksymalnej objętości dawki domacicznej wynoszącej 1 ml/kg u samic psa rasy beagle przez 28 dni, nie stwierdzono ogólnoustrojowej toksyczności lidokainy ani reakcji miejscowych w błonach śluzowych pochwy, szyjki macicy lub macicy.⁴⁵

Dawka lidokainy wynosząca 40 lub 50 mg/kg była 7-10 razy większa od dawki stosowanej u ludzi w celach terapeutycznych. Żadne wyniki badań pojedynczej dawki 40 mg/kg lidokainy nie wykazały ryzyka ogólnoustrojowej toksyczności lub obwodowej neurotoksyczności po podaniu pojedynczej dawki u ludzi.⁴⁶

Podsumowanie przedklinicznych danych o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania lidokainy zgodnie z zaleceniami.^{47 48}

Należy jednak zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania lidokainy w dużych dawkach ze względu na potencjalne ryzyko związane z genotoksycznym i rakotwórczym działaniem jej metabolitu, 2,6-ksylidyny. Znaczenie kliniczne tych obserwacji przy krótkotrwałym i okresowym stosowaniu lidokainy jako środka miejscowo znieczulającego pozostaje nieznane, jednak ocena ryzyka wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w typowych zastosowaniach klinicznych.^{49 50}

⁵¹