Właściwości farmakokinetyczne
Chlorek amonowy

Chlorek amonowy jako sól lenalidomidu – wprowadzenie

Chlorek amonowy jest solą wykorzystywaną w formulacji lenalidomidu, substancji czynnej stosowanej m.in. w leczeniu szpiczaka mnogiego. W preparacie Lenalidomide Grindeks, chlorek amonowy stanowi składnik kompleksu z lenalidomidem, zapewniając odpowiednią postać farmaceutyczną substancji czynnej. Lenalidomid z chlorkiem amonowym jest podawany w kapsułkach twardych o różnej zawartości substancji czynnej (od 2,5 mg do 25 mg lenalidomidu).¹

Właściwości fizykochemiczne chlorku amonowego w połączeniu z lenalidomidem

Lenalidomid z chlorkiem amonowym występuje w formie białego lub prawie białego proszku zamkniętego w kapsułkach twardych. Ze względu na asymetryczny atom węgla w strukturze lenalidomidu, substancja występuje w aktywnych optycznie formach S(-) i R(+). Preparat Lenalidomide Grindeks zawiera lenalidomid jako mieszaninę racemiczną tych form. Względne stężenie w osoczu enancjomerów lenalidomidu wynosi w przybliżeniu 56% dla formy S(-) i 44% dla formy R(+).²

Lenalidomid charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N buforze HCl, co ma istotne znaczenie dla jego biodostępności.³

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lenalidomid z chlorkiem amonowym po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. U zdrowych ochotników przyjmujących lek na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Badania wykazują, że zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, Cmax oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Co istotne, wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji substancji czynnej w organizmie.⁴

Spożywanie pokarmu, szczególnie wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego, wpływa na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie zakresu wchłaniania, co przekładało się na obniżenie AUC o około 20% oraz Cmax w osoczu o 50%. Pomimo tego, w kluczowych badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego, lenalidomid był podawany niezależnie od posiłków, a jego skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone. Z tego względu lenalidomid z chlorkiem amonowym można przyjmować zarówno podczas posiłku, jak i bez związku z jedzeniem.⁵

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u wszystkich pacjentów ze szpiczakiem mnogim.⁶

Dystrybucja

Lenalidomid z chlorkiem amonowym charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem znakowanego lenalidomidu (¹⁴C) wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. To relatywnie niskie wiązanie może mieć istotne znaczenie dla biodostępności leku oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁷

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że lenalidomid obecny jest w ludzkim nasieniu w niewielkiej ilości (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Co ważne, substancja staje się niewykrywalna w nasieniu zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia terapii, co ma znaczenie przy planowaniu metod antykoncepcji.⁸

Metabolizm

Wyniki badań in vitro dotyczących metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują na bardzo istotną cechę tej substancji – nie jest ona przekształcana przez enzymy układu cytochromu P450. Ma to ważne implikacje kliniczne, gdyż oznacza, że jednoczesne stosowanie lenalidomidu z lekami hamującymi aktywność enzymów cytochromu P450 prawdopodobnie nie spowoduje istotnych klinicznie interakcji metabolicznych.⁹

Dodatkowo badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności wielu istotnych izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, a także glukuronylotransferazy UGT1A1. Z tego względu prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z lekami będącymi substratami tych enzymów jest niewielkie.¹⁰

Lenalidomid jest słabo metabolizowany, co potwierdza fakt, że aż 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Zidentyfikowane metabolity to hydroksylenalidomid (4,59% wydalonej dawki) oraz N-acetylolenalidomid (1,83% wydalonej dawki).¹¹

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro dostarczyły cennych informacji na temat potencjalnych interakcji lenalidomidu z różnymi transporterami leków. Wyniki wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących białek transportowych:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych z nowej rodziny (OCTN1, OCTN2)

¹²

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2. Ta charakterystyka znacząco ogranicza potencjał interakcji lekowych na poziomie transporterów błonowych.¹³

Eliminacja

Lenalidomid z chlorkiem amonowym jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi aż 90%. Pozostałe 4% substancji jest wydalane z kałem. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że substancja ta jest wydalana nie tylko poprzez filtrację kłębuszkową, ale również w pewnym zakresie przez aktywne mechanizmy wydzielania cewkowego.¹⁴

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników oraz od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.¹⁵

Czynniki wpływające na farmakokinetykę lenalidomidu z chlorkiem amonowym

Wiek pacjenta

Nie przeprowadzono odrębnych badań klinicznych oceniających wpływ wieku na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednakże analiza populacyjna farmakokinetyki, obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat, wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo obniżonej czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki. Z tego względu u takich pacjentów zaleca się ostrożność przy ustalaniu dawkowania oraz regularną kontrolę czynności nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu została dokładnie zbadana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniach stosowano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny oznaczany w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹⁷

Wyniki badań jednoznacznie wykazały, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (poniżej 50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek, wyrażonej jako AUC. W porównaniu z grupą kontrolną składającą się z osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była zwiększona około:

• 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• 5-krotnie u osób ze schyłkową chorobą nerek

¹⁸

Okres półtrwania lenalidomidu również wykazuje zależność od czynności nerek – wzrasta z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (poniżej 50 ml/min). Mimo to, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym.¹⁹

W przypadku pacjentów poddawanych hemodializie, ustalono, że około 30% przyjętej dawki lenalidomidu jest usuwane z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializacyjnej. Informacja ta ma kluczowe znaczenie przy ustalaniu dawkowania u pacjentów dializowanych.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki lenalidomidu obejmowała również pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), które definiowano jako stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 1 do ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT > GGN. Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu.²¹

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, co powinno skłaniać do ostrożności przy stosowaniu leku u takich pacjentów.²²

Inne czynniki wewnętrzne

Kompleksowa analiza populacyjna farmakokinetyki lenalidomidu pozwoliła określić wpływ różnych czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne leku. Wykazano, że następujące czynniki nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi)

²³

Ta charakterystyka lenalidomidu z chlorkiem amonowym ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż wskazuje na brak konieczności rutynowego dostosowania dawki w zależności od powyższych czynników, co upraszcza schemat dawkowania.