Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chlorek amonowy

Wprowadzenie do bezpieczeństwa przedklinicznego chlorku amonowego

Chlorek amonowy jest substancją pomocniczą w produktach zawierających lenalidomid, który jest substancją czynną o znaczącym profilu farmakologicznym. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorku amonowego w połączeniu z lenalidomidem opierają się na szeregu badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących lenalidomidu z chlorkiem amonowym, który znajduje się w produkcie Lenalidomide Grindeks.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania na małpach

Przeprowadzono badania rozwoju zarodkowo-płodowego na małpach, którym podawano lenalidomid z chlorkiem amonowym w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań wykazały, że substancja powoduje istotne wady wrodzone zewnętrzne, w tym:²

• Atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • Kończyny zgięte
  • Skrócone kończyny
  • Wadliwie rozwinięte kończyny
  • Brak rotacji kończyn
  • Brak części kończyn
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

³

Dodatkowo, u pojedynczych płodów małp zaobserwowano zmiany w narządach wewnętrznych, w tym:⁴

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

⁵

Badania na królikach

Przeprowadzono również badania toksyczności rozwojowej na królikach, którym podawano lenalidomid z chlorkiem amonowym doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące efekty:⁶

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – obserwowane przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów – przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

⁷

Warto zaznaczyć, że chociaż wymienione wady rozwojowe występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one wynikać z bezpośredniego działania substancji na płód.⁸

Toksyczność ostra i przewlekła

Toksyczność ostra

Lenalidomid z chlorkiem amonowym może wywoływać ostrą toksyczność. W badaniach na gryzoniach minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły >2000 mg/kg/dobę.^{2000 mg/kg /dobę.”>9}

Toksyczność przewlekła – badania na szczurach

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, którym wielokrotnie podawano doustnie lenalidomid z chlorkiem amonowym w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano:¹⁰

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech badanych dawkach
• Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic

¹¹

Na podstawie badań ustalono, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) jest mniejsza niż 75 mg/kg/dobę, co odpowiada około 25-krotnie większej ekspozycji niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.¹²

Toksyczność przewlekła – badania na małpach

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie lenalidomid z chlorkiem amonowym w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni, zaobserwowano:¹³

• Śmiertelność
• Istotną toksyczność objawiającą się:
  • Znacznym zmniejszeniem masy ciała
  • Zmniejszeniem liczby krwinek białych
  • Zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych
  • Zmniejszeniem liczby płytek krwi
  • Krwotokiem wielonarządowym
  • Zapaleniem przewodu pokarmowego
  • Atrofią układu chłonnego
  • Atrofią szpiku kostnego

¹⁴

Natomiast przy niższych dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych przez okres do 1 roku obserwowano:¹⁵

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

¹⁶

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej na podstawie porównania wartości AUC.¹⁷

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczość

Badanie genotoksyczności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu z chlorkiem amonowym zarówno in vitro, jak i in vivo:¹⁸

Badania in vitro obejmowały:

• Mutacje bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Transformację komórek zarodkowych chomika syryjskiego

¹⁹

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojądrowy na komórkach szczura

²⁰

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu z chlorkiem amonowym zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.²¹

Badania rakotwórczości

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego lenalidomidu z chlorkiem amonowym.²²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorku amonowego w połączeniu z lenalidomidem wskazują na istotne ryzyko teratogenności oraz toksyczności. Badania na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych wykazały, że substancja może powodować poważne wady wrodzone zarówno zewnętrzne, jak i wewnętrzne. Ponadto, obserwowano toksyczność narządową przy dłuższym stosowaniu, zwłaszcza w zakresie układu krwiotwórczego, układu chłonnego oraz nerek.²³

Wyniki badań genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania substancji, natomiast potencjał rakotwórczy nie został w pełni oceniony ze względu na brak odpowiednich badań.²⁴