Właściwości farmakodynamiczne
Amfoterycyna B

Amfoterycyna B – Właściwości farmakodynamiczne

Amfoterycyna B to makrocykliczny, polienowy antybiotyk przeciwgrzybiczy o szerokim zakresie działania, wytwarzany przez promieniowce Streptomyces nodosus. Substancja ta jest dostępna w różnych postaciach farmaceutycznych, w tym w kompleksach lipidowych (Abelcet), w liposomach (AmBisome) oraz w postaci konwencjonalnej (Fungizone). Każda z tych postaci wykazuje specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które wpływają na jej skuteczność i profil bezpieczeństwa.¹²

Mechanizm działania

Amfoterycyna B wykazuje działanie grzybostatyczne lub grzybobójcze, w zależności od stężenia jakie osiąga w płynach ustrojowych oraz od wrażliwości komórek grzyba. Jej działanie polega na wiązaniu się z ergosterolem zawartym w błonach komórkowych grzybów, co powoduje zaburzenie przepuszczalności błony komórkowej. Wskutek tego następuje wyciek składników wewnątrzkomórkowych, a następnie obumieranie komórek grzyba. Ponieważ błony komórkowe ssaków również zawierają sterole (głównie cholesterol), amfoterycyna B może wiązać się także ze sterolami w komórkach ludzkich, co przyczynia się do jej toksyczności. Należy jednak podkreślić, że amfoterycyna B wykazuje większe powinowactwo do ergosterolu grzybów niż do cholesterolu komórek ludzkich.³⁴⁵

W przypadku formulacji liposomalnej (AmBisome), amfoterycyna B jest zamknięta w liposomach, które stanowią zamknięte, kuliste pęcherzyki zbudowane z substancji amfifilowych, głównie fosfolipidów. Fosfolipidy w roztworach wodnych układają się w dwuwarstwową błonę, a lipofilowe właściwości amfoterycyny B umożliwiają jej wbudowanie się w lipidową błonę liposomów.⁶

W produkcie Abelcet, amfoterycyna B występuje w kompleksie z dwoma fosfolipidami, tworząc strukturę podobną do wstążki. Amfoterycyna B wiąże się poprzez lipofilną część cząsteczki z fosfolipidami.⁷

Spektrum przeciwgrzybicze

Amfoterycyna B wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko wielu gatunkom grzybów chorobotwórczych. Działa in vitro na takie gatunki jak Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Mucor spp., Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis oraz Histoplasma capsulatum. Większość szczepów jest hamowana przez amfoterycynę B w stężeniu 0,03-1 µg/ml. Co istotne, amfoterycyna B działa słabo lub nie działa wcale na bakterie i wirusy.⁸⁹

Działanie przeciwgrzybicze amfoterycyny B w kompleksie z lipidami (Abelcet) jest in vitro porównywalne do działania konwencjonalnej amfoterycyny B. Należy jednak zaznaczyć, że działanie produktu in vitro nie musi być tożsame z jego skutecznością w zakażonym organizmie.¹⁰

Dane o wrażliwości drobnoustrojów

Szczegółowe badania wrażliwości in vitro na amfoterycynę B w postaci liposomalnej (AmBisome) przeprowadzono zgodnie z metodologią Podkomitetu do Spraw Oznaczania Wrażliwości Przeciwgrzybiczej Europejskiego Komitetu do Spraw Oznaczania Lekowrażliwości (AFST-EUCAST). Poniżej przedstawiono dane dotyczące wrażliwości in vitro (wartości MHK/MIC 90) dla różnych gatunków grzybów.¹¹

Wrażliwość drożdżaków in vitro na amfoterycynę B

¹²

Wrażliwość grzybów zarodnikowych in vitro na amfoterycynę B

* Ze względu na ostatnie zmiany w systematyce termin „zygomikozy” został zastąpiony przez „mukormikozy”.

¹³

Należy zwrócić uwagę, że wrażliwość niektórych szczepów może różnić się zależnie od położenia geograficznego i zmieniać się w czasie. Ponadto, podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakaźnych, zidentyfikowano szczepy kliniczne o zmniejszonej wrażliwości na amfoterycynę B w postaci liposomalnej.¹⁴

Skuteczność kliniczna amfoterycyny B

Skuteczność amfoterycyny B w postaci liposomalnej (AmBisome) została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, obejmujących leczenie systemowych zakażeń grzybiczych, terapię empiryczną u pacjentów z neutropenią niewiadomego pochodzenia oraz leczenie lejszmaniozy trzewnej. Badania porównawcze wykazały, że skuteczność AmBisome jest porównywalna z konwencjonalną amfoterycyną B w potwierdzonych zakażeniach grzybami Aspergillus i Candida.¹⁵

Inwazyjne zakażenia grzybami strzępkowymi (IFFI)

Skuteczność AmBisome w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybami strzępkowymi (IFFI), w tym szczepami Aspergillus spp., została wykazana w dużych, prospektywnych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W badaniu AmBiLoad porównywano standardową dawkę 3 mg/kg m.c./dobę (N=107) z dawką nasycającą 10 mg/kg m.c./dobę (N=94) stosowaną przez 14 dni leczenia. Korzystne współczynniki całkowitej odpowiedzi obserwowano u 50% pacjentów w grupie dawki standardowej oraz u 46% pacjentów w grupie leczenia dawką nasycającą, jednak różnice nie były istotne statystycznie. Średni czas do ustąpienia gorączki był zbliżony w obu grupach (odpowiednio 6 i 5 dni). Po 12 tygodniach przeżycie wynosiło 72% w grupie dawki standardowej i 59% w grupie dawki nasycającej, jednak ta różnica również nie była znamienna statystycznie.^{30. dnia życia) z neutropenią z udowodnionym lub prawdopodobnym IFFI (badanie AmBiLoad). Pacjentów obserwowano przez 12 tygodni. Standardowa dawka 3 mg/kg mc./dobę (N=107) była porównywana z dawką nasycającą 10 mg/kg mc./dobę (N=94) stosowaną przez 14 dni leczenia. W zmodyfikowanej analizie grupy leczonej zgodnie z założeniami (ang. intent-to-treat) korzystne współczynniki całkowitej odpowiedzi obserwowano u 50% pacjentów w grupie dawki standardowej oraz u 46% pacjentów w grupie leczenia dawką nasycającą. Różnice nie były znaczące statystycznie. Średni czas do ustąpienia gorączki był zbliżony w grupie dawki standardowej i nasycającej (odpowiednio 6 i 5 dni). Dwanaście tygodni po podaniu pierwszej dawki przeżycie wynosiło 72% w grupie dawki standardowej i 59% w grupie dawki nasycającej, różnica ta nie była znamienna statystycznie.”>16}

Inwazyjna drożdżyca

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wielonarodowym badaniu klinicznym typu non-inferiority, AmBisome (3 mg/kg m.c./dobę) wykazał skuteczność porównywalną z mykafunginą [100 mg/dobę (masa ciała >40 kg) lub 2 mg/kg m.c./dobę (masa ciała ≤40 kg)] jako lek pierwszego wyboru w leczeniu drożdżycy i drożdżycy inwazyjnej. Oba leki podawano średnio przez okres 15 dni. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły 89,5% (170/190) w grupie produktu AmBisome i 89,6% (181/202) w grupie mykafunginy.^{40 kg) lub 2 mg/kg mc. /dobę (masa ciała ≤40 kg)] jako lek pierwszego wyboru w leczeniu drożdżycy i drożdżycy inwazyjnej. Produkt AmBisome i mykafunginę podawano średnio przez okres 15 dni. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły 89,5% (170/190) w grupie produktu AmBisome i 89,6% (181/202) w grupie mykafunginy (analiza zgodna z protokołem).”>17}

Badanie przeprowadzone w podgrupie dzieci i młodzieży, obejmującej pacjentów od urodzenia, w tym noworodki urodzone przedwcześnie, wykazało liczbowo większą odpowiedź w grupie leczonej produktem AmBisome we wszystkich grupach wiekowych dzieci, z wyjątkiem przedwcześnie urodzonych. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły 88,1% (37/42) dla produktu AmBisome i 85,4% (35/41) dla mykafunginy.¹⁸

Inwazyjne mukormikozy

Brak jest dużych randomizowanych badań klinicznych dotyczących stosowania amfoterycyny B w postaci liposomalnej w leczeniu mukormikoz. W pilotażowym badaniu obejmującym 20 pacjentów porównywano AmBisome stosowany samodzielnie z AmBisome podawanym z deferazyroksem. Ogólne korzyści (przeżycie, stabilizacja kliniczna, poprawa radiologiczna) w 30. i 90. dniu wynosiły 6/9 (67%) i 5/9 (56%) w grupie otrzymującej sam AmBisome (średnia dawka 8 mg/kg m.c./dobę) w porównaniu do terapii skojarzonej [2/11 (18%) w dniu 30. i 90.].¹⁹

W retrospektywnym badaniu obejmującym okres powyżej 15 lat oceniono 59 pacjentów z chorobami hematologicznymi z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormikozą (zygomikozą). Leczenie było skuteczne u 18 pacjentów (37%): dziewięciu z 39 pacjentów, którzy otrzymali konwencjonalną amfoterycynę B (23%) i 7 z 12 pacjentów, którzy otrzymali produkt AmBisome (58%) odpowiedziało na leczenie.²⁰

Inne zastosowania amfoterycyny B

Amfoterycyna B znajduje również zastosowanie jako substancja pomocnicza w niektórych szczepionkach, takich jak Rabipur (szczepionka przeciw wściekliźnie). W tym przypadku pełni funkcję pomocniczą, a nie leczniczą. Szczepionka może zawierać śladowe ilości amfoterycyny B, co wynika z procesu jej wytwarzania.²¹

Porównanie różnych postaci amfoterycyny B

Amfoterycyna B jest dostępna w różnych postaciach farmaceutycznych, które różnią się między sobą właściwościami farmakodynamicznymi:

• Amfoterycyna B konwencjonalna (Fungizone) – klasyczna postać leku, wykazująca działanie przeciwgrzybicze, ale również znaczącą nefrotoksyczność
• Amfoterycyna B w kompleksach lipidowych (Abelcet) – postać, w której amfoterycyna B jest związana z dwoma fosfolipidami w strukturę podobną do wstążki, co zmniejsza jej toksyczność przy zachowaniu aktywności przeciwgrzybiczej
• Amfoterycyna B liposomalna (AmBisome) – postać, w której amfoterycyna B jest zamknięta w liposomach (pęcherzykach fosfolipidowych), co zmniejsza jej toksyczność i umożliwia osiąganie wysokich stężeń w tkankach

²²²³²⁴

Badania porównawcze wykazały, że wszystkie postacie leku wykazują podobną skuteczność przeciwgrzybiczą, natomiast postacie lipidowe (Abelcet, AmBisome) charakteryzują się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa, zwłaszcza w odniesieniu do nefrotoksyczności. Dlatego też są one często preferowane w leczeniu pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, pacjentów wymagających długotrwałej terapii lub pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane po zastosowaniu konwencjonalnej amfoterycyny B.²⁵