Właściwości farmakokinetyczne
Amfoterycyna B

Właściwości farmakokinetyczne amfoterycyny B

Właściwości farmakokinetyczne amfoterycyny B różnią się znacząco w zależności od postaci, w jakiej substancja jest podawana pacjentom. Na rynku dostępne są trzy główne formulacje amfoterycyny B: konwencjonalna (Fungizone), lipidowa (Abelcet) oraz liposomalna (AmBisome). Każda z tych postaci charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym, co przekłada się na różnice w dystrybucji tkankowej, maksymalnym stężeniu w osoczu, okresie półtrwania oraz toksyczności.¹

Parametry farmakokinetyczne różnych postaci amfoterycyny B

Amfoterycyna B konwencjonalna (Fungizone)

W przypadku konwencjonalnej postaci amfoterycyny B (Fungizone), u dorosłych pacjentów otrzymujących około 0,5 mg/kg mc./dobę w dawkach powtarzanych, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi od 0,5 do 2 μg/ml. Po szybkim początkowym spadku, stężenie stabilizuje się na poziomie około 0,5 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 15 dni, natomiast początkowy okres półtrwania w osoczu wynosi około 24 godzin.²

Amfoterycyna B krążąca w osoczu jest w znacznym stopniu (>90%) związana z białkami osocza i słabo ulega dializie. Stężenie leku w płynach ustrojowych takich jak płyn z objętej stanem zapalnym opłucnej, otrzewnej, błony maziowej i cieczy wodnistej osiąga około dwie trzecie jednoczesnego stężenia w osoczu. Natomiast stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym rzadko przekracza 2,5% stężenia w osoczu, lub nawet jest niewykrywalne. Niewielka ilość amfoterycyny B przenika również do ciała szklistego lub prawidłowego płynu owodniowego.^{90%) związana z białkami osocza i słabo ulega dializie. Około dwie trzecie jednoczesnego stężenia w osoczu wykryto w płynie z objętej stanem zapalnym opłucnej, otrzewnej, błony maziowej i cieczy wodnistej. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym rzadko przekracza 2,5% stężenia w osoczu, lub nawet jest niewykrywalne. Niewielka ilość amfoterycyny B przenika do ciała szklistego lub prawidłowego płynu owodniowego.”>3}

Amfoterycyna B w kompleksie lipidowym (Abelcet)

Amfoterycyna B zawarta w produkcie Abelcet jest związana z fosfolipidami, co znacząco modyfikuje jej właściwości farmakokinetyczne. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że po podaniu produktu Abelcet stężenie amfoterycyny B było najwyższe w wątrobie, śledzionie i w płucach. Amfoterycyna B w postaci kompleksu lipidowego szybko przenika do tkanek, a stosunek stężenia leku w tkankach do stężenia we krwi zwiększał się nieproporcjonalnie do dawki, co świadczy o opóźnionej eliminacji leku z tkanek.⁴

Maksymalne stężenie amfoterycyny B we krwi było mniejsze po podaniu produktu Abelcet niż po podaniu równoważnej ilości amfoterycyny B niezwiązanej. Poziom leku w tkankach był znacznie niższy po podawaniu amfoterycyny B niezwiązanej niż podczas stosowania amfoterycyny w postaci kompleksu lipidowego. Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące dystrybucji w nerkach – doświadczenia na psach wykazały, że amfoterycyna B osiągała 20-krotnie wyższe stężenia w nerce, jeśli była podana w postaci niezwiązanej niż po podaniu w porównywalnych dawkach w postaci kompleksu lipidowego.⁵

Farmakokinetyka amfoterycyny B z produktu Abelcet we krwi została określona u pacjenta ze śluzówkowo-skórną postacią leiszmaniozy. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu w dawce 5 mg/kg mc. na dobę były następujące:⁶

Duży klirens i duża objętość dystrybucji amfoterycyny B w kompleksie lipidowym powodują, że współczynnik AUC ma stosunkowo niską wartość. Wyniki te są zgodne z danymi z badań przedklinicznych, wykazującymi wysokie stężenie leku w tkankach. Kinetyka amfoterycyny B w kompleksie lipidowym ma przebieg liniowy, a pole pod krzywą AUC wzrasta proporcjonalnie do dawki.⁷

Dane dotyczące dystrybucji amfoterycyny B w postaci kompleksu lipidowego w tkankach ludzkich pochodzą z sekcji pacjenta po transplantacji serca, który otrzymał produkt Abelcet w dawce 5,3 mg/kg mc. przez 3 kolejne dni bezpośrednio przed zgonem. Stężenie produktu Abelcet w tkankach, wyrażone jako stężenie amfoterycyny B, było najwyższe w śledzionie (290 mg/kg mc.), płucach (222 mg/kg mc.) i wątrobie (196 mg/kg mc.), a znacznie niższe w nerkach (6,9 mg/kg mc.), węzłach chłonnych (7,6 mg/kg mc.), sercu (5 mg/kg mc.) i mózgu (1,6 mg/kg mc.).⁸

Amfoterycyna B liposomalna (AmBisome)

Profil farmakokinetyczny produktu AmBisome różni się istotnie od profilu amfoterycyny B w konwencjonalnych postaciach. Określono go na podstawie wartości całkowitego stężenia amfoterycyny B w osoczu u chorych na raka pacjentów z gorączką i neutropenią oraz u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali AmBisome w infuzji dożylnej trwającej jedną godzinę w dawce od 1,0 do 7,5 mg/kg mc. raz na dobę przez 3 do 20 dni.⁹

Po podaniu produktu AmBisome stężenie amfoterycyny B w osoczu (Cmax) i biodostępność (AUC0-24) są większe niż po podaniu amfoterycyny B w konwencjonalnej postaci. Po pierwszej i po ostatniej dawce stwierdzono następujące zakresy (średnia ± odchylenie standardowe) parametrów farmakokinetycznych amfoterycyny B po podaniu produktu AmBisome:¹⁰

• Cmax: 7,3 µg/ml (± 3,8) do 83,7 µg/ml (± 43,0)
• T½: 6,3 h (± 2,0) do 10,7 h (± 6,4)
• AUC0-24: 27 µg·h/ml (± 14) do 555 µg·h/ml (± 311)
• Klirens (Cl): 11 ml/h/kg mc. (± 6) do 51 ml/h/kg mc. (± 44)
• Objętość dystrybucji (Vss): 0,10 l/kg mc. (± 0,07) do 0,44 l/kg mc. (± 0,27)

¹¹

Należy podkreślić, że nie zawsze minimalne i maksymalne wartości farmakokinetyczne osiągane są po podaniu odpowiednio najmniejszej i największej dawki. Po podaniu produktu AmBisome amfoterycyna B szybko osiąga stan stacjonarny (zwykle w ciągu 4 dni).¹²

Wchłanianie i dystrybucja

Wchłanianie amfoterycyny B zależy od postaci preparatu. W przypadku liposomalnej amfoterycyny B (AmBisome), po podaniu pierwszej dawki farmakokinetyka ma przebieg nieliniowy – stężenie amfoterycyny B w surowicy zwiększa się w większym stopniu niż dawka. Ta nieproporcjonalna odpowiedź na dawkę jest prawdopodobnie spowodowana wysyceniem klirensu siateczkowo-śródbłonkowego amfoterycyny B. Po wielokrotnym podawaniu dawki 1 do 7,5 mg/kg mc./dobę nie dochodziło do istotnej kumulacji leku w osoczu.¹³

W postaci liposomalnej objętość dystrybucji w 1. dniu i w stanie stacjonarnym wskazuje na rozległą dystrybucję amfoterycyny B w tkankach. Wartości objętości dystrybucji różnią się znacząco między poszczególnymi postaciami amfoterycyny B – jest ona największa dla formy lipidowej (Abelcet) – 2286 l/kg, a najmniejsza dla formy liposomalnej (AmBisome) – 0,10 l/kg mc. (± 0,07) do 0,44 l/kg mc. (± 0,27), co świadczy o różnicach w ich dystrybucji tkankowej.^{14 15}

W przypadku konwencjonalnej amfoterycyny B, głównym narządem magazynowania jest prawdopodobnie wątroba, choć pełne dane dotyczące dystrybucji tkankowej nie są znane.¹⁶

Metabolizm i eliminacja

Mechanizmy metabolizmu i eliminacji amfoterycyny B nie są w pełni poznane i różnią się w zależności od postaci leku. W przypadku konwencjonalnej postaci amfoterycyny B (Fungizone), lek jest bardzo powoli wydalany przez nerki, przy czym zaledwie 2 do 5% podanej dawki jest wydalane w postaci biologicznie czynnej. Po zaprzestaniu leczenia, lek można wykryć w moczu w ciągu 3 do 4 tygodni z powodu powolnego wydalania. Istotną drogą eliminacji może być również wydalanie z żółcią, jednak szczegółowe dane dotyczące innych szlaków metabolicznych nie są znane.¹⁷

W przypadku liposomalnej amfoterycyny B (AmBisome), końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) po wielokrotnym podawaniu wynosił około 7 godzin, co jest znacznie krótsze niż w przypadku formy konwencjonalnej (15 dni). Nie są znane dokładne szlaki przemian metabolicznych amfoterycyny B w postaci liposomalnej. Ze względu na rozmiar liposomów nie dochodzi do przesączania kłębuszkowego i wydalania przez nerki amfoterycyny B w liposomach, dzięki czemu nie dochodzi do oddziaływania amfoterycyny B z komórkami kanalików dystalnych, a działanie nefrotoksyczne jest mniejsze niż obserwowane po podaniu konwencjonalnych postaci.¹⁸

Wpływ niewydolności narządów na parametry farmakokinetyczne

W przypadku konwencjonalnej amfoterycyny B (Fungizone), choroba wątroby lub nerek nie wpływa na stężenie leku we krwi.¹⁹

Nie wykonano zgodnych z wymogami badań wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę produktu AmBisome (liposomalna amfoterycyna B). Dostępne dane wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów poddawanych hemodializie lub zabiegom filtracyjnym. Należy jednak unikać podawania produktu AmBisome podczas zabiegu hemodializy.²⁰

Porównanie parametrów farmakokinetycznych

Porównując parametry farmakokinetyczne różnych postaci amfoterycyny B, można zauważyć, że forma liposomalna (AmBisome) charakteryzuje się wyższym stężeniem w osoczu i większą biodostępnością w porównaniu do formy konwencjonalnej (Fungizone). Z kolei forma lipidowa (Abelcet) charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji i wysokim klirensem, co prowadzi do niższych stężeń leku w osoczu, ale wyższych stężeń w tkankach w porównaniu do formy konwencjonalnej.^{21 22}

Okresy półtrwania różnią się znacząco między poszczególnymi postaciami: najdłuższy jest dla formy konwencjonalnej (15 dni), średni dla formy lipidowej (173,4 h, czyli około 7,2 dni), a najkrótszy dla formy liposomalnej (6,3-10,7 h).^{23 24 25}