Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amfoterycyna B

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania amfoterycyny B

Amfoterycyna B to substancja przeciwgrzybicza stosowana w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych, dostępna w różnych postaciach farmaceutycznych, w tym jako kompleks lipidowy (Abelcet), postać liposomalna (AmBisome) oraz postać niezwiązana (Fungizone). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji na podstawie dostępnych badań.¹

Badania toksyczności ostrej

Szczegółowe badania toksyczności ostrej przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że amfoterycyna B w kompleksie lipidowym (Abelcet) charakteryzowała się znacznie mniejszą toksycznością w porównaniu do postaci niezwiązanej. Dokładne pomiary wskazują, że była ona od 10- do 20-krotnie mniej toksyczna niż amfoterycyna B w formie konwencjonalnej.²

Badania toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na psach, trwających od 2 do 4 tygodni, wykazano, że w przeliczeniu na mg/kg masy ciała amfoterycyna B w postaci kompleksu lipidowego (Abelcet) była od 8 do 10-krotnie mniej nefrotoksyczna niż amfoterycyna B w postaci niezwiązanej. Zmniejszona nefrotoksyczność prawdopodobnie wynikała z mniejszego stężenia leku w nerkach.³

W przypadku formy liposomalnej (AmBisome), badania toksyczności podprzewlekłej były prowadzone na różnych gatunkach zwierząt. Badania na psach (1 miesiąc), królikach (1 miesiąc) i szczurach (3 miesiące), którym podawano dawki terapeutyczne oraz na innych gatunkach otrzymujących dawki od 1 do 3 mg/kg masy ciała/dobę produktu AmBisome, wykazały działanie nefro- i hepatotoksyczne oraz małopłytkowość. Należy podkreślić, że są to znane działania toksyczne charakterystyczne dla amfoterycyny B.⁴

Genotoksyczność i mutagenność

Przeprowadzone badania mutagenności dla amfoterycyny B w kompleksie lipidowym (Abelcet) nie wykazały jej mutagennego działania. Oceniano to w różnych modelach badawczych, w tym:⁵

• Test mikrojąderkowy in vivo u myszy
• Test mutacji in vitro u bakterii
• Test na liniach komórkowych chłoniaków
• Test cytogenetyczny in vivo

⁶

Podobnie dla formy liposomalnej (AmBisome) wykazano brak działania mutagennego w komórkach bakterii i ssaków.⁷

W przypadku postaci niezwiązanej (Fungizone) nie przeprowadzono badań w celu określenia działania mutagennego substancji.⁸

Karcinogenność

Od chwili wprowadzenia do lecznictwa amfoterycyny B w kompleksie lipidowym nie zanotowano w związku ze stosowaniem leku żadnych przypadków karcinogenności.⁹

Dla postaci liposomalnej (AmBisome) oraz niezwiązanej (Fungizone) nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego.^{10 11}

Wpływ na reprodukcję i teratogenność

Dla amfoterycyny B w kompleksie lipidowym (Abelcet) nie zanotowano żadnych przypadków działania teratogennego ani innego niepożądanego wpływu leku na płodność. Przeprowadzone badania nie wykazały działania teratogennego u myszy i królików.¹²

W przypadku formy liposomalnej (AmBisome) nie stwierdzono działań niepożądanych na czynności rozrodcze u samców i samic szczurów.¹³

Dla postaci niezwiązanej (Fungizone) nie przeprowadzono badań w celu określenia wpływu leku na płodność u mężczyzn i kobiet.¹⁴

Bezpieczeństwo składników pomocniczych

W przypadku amfoterycyny B w kompleksie lipidowym (Abelcet), fosfolipidy będące podstawowym składnikiem błony komórek ludzkich oraz leku nie wykazują działania toksycznego. Należy podkreślić, że codziennie przeciętna dieta dostarcza kilku gramów fosfolipidów. Nie ma dowodów na to, że fosfolipidy znajdujące się w produkcie, w tym DMPC i DMPG, są karcinogenne, mutagenne lub teratogenne.¹⁵

Inne dane o bezpieczeństwie

Należy zaznaczyć, że dla produktu Rabipur, który zawiera śladowe ilości amfoterycyny B jako składnika procesu produkcyjnego, badania przedkliniczne obejmujące badania toksyczności po jednokrotnym i wielokrotnym podaniu szczepionki oraz testy miejscowej tolerancji nie wykazały wystąpienia nieoczekiwanych reakcji ani toksyczności skierowanej przeciwko poszczególnym narządom.¹⁶

Porównanie różnych form amfoterycyny B w badaniach przedklinicznych