Właściwości farmakokinetyczne
Zypsila 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych zyprazydonu obejmuje procesy, jakim podlega substancja czynna w organizmie od momentu podania aż do eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem najważniejszych parametrów farmakokinetycznych leku.¹

Wchłanianie

Zyprazydon po podaniu doustnym w dawkach wielokrotnych podczas posiłku osiąga maksymalne stężenie we krwi po 6-8 godzinach od zażycia. Bezwzględna biodostępność leku po posiłku przy dawce 20 mg wynosi 60%. Co istotne, badania farmakokinetyczne wykazały, że obecność pokarmu może znacząco zwiększać biodostępność zyprazydonu – nawet o 100%. Z tego względu zaleca się przyjmowanie leku w trakcie posiłku, aby zapewnić optymalne wchłanianie.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji zyprazydonu wynosi około 1,1 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek. Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o podobnym profilu wiązania.³

Metabolizm

Zyprazydon podlega intensywnym przemianom metabolicznym po podaniu doustnym. Jedynie niewielka ilość leku w postaci niezmienionej jest wydalana z moczem (<1%) i kałem (<4%). Metabolizm zyprazydonu odbywa się trzema głównymi szlakami, prowadząc do powstania czterech głównych metabolitów:⁴

• Sulfotlenek benzoizotiazolopiperazyny (BITP)
• Sulfon BITP
• Sulfotlenek zyprazydonu
• S-metylodihydrozyprazydon

Zyprazydon w postaci niezmienionej stanowi około 44% wszystkich związków pochodzących z leku obecnych w surowicy. Metabolizm przebiega głównie na dwa sposoby:⁵

1. Redukcja i metylacja – prowadząca do powstania S-metylodihydrozyprazydonu, stanowiąca około 2/3 całego metabolizmu leku
2. Utlenianie – stanowiące około 1/3 całego procesu metabolicznego

Badania in vitro z wykorzystaniem frakcji subkomórkowych z ludzkiej wątroby wykazały, że S-metylodihydrozyprazydon powstaje w procesie dwuetapowym. W pierwszym etapie zachodzi głównie chemiczna redukcja z udziałem glutationu, a także redukcja enzymatyczna przy udziale oksydazy aldehydowej. Drugi etap obejmuje metylację za pośrednictwem metylotransferazy tiolowej.⁶

Z kolei badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym izoenzymem cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie utleniania zyprazydonu, z możliwym niewielkim udziałem CYP1A2. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zyprazydon, S-metylodihydrozyprazydon i sulfotlenek zyprazydonu w badaniach in vitro wykazywały wspólne właściwości, które mogą wpływać na wydłużenie odstępu QT.⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania zyprazydonu po podaniu doustnym wynosi 6,6 godziny. Stan stacjonarny osiągany jest po 1-3 dniach stosowania leku. Średni klirens zyprazydonu podanego dożylnie wynosi 5 ml/min/kg.⁸

W zakresie dróg eliminacji, około 20% podanej dawki jest wydalane z moczem, natomiast znacznie większa część – około 66% – z kałem. Drogi eliminacji poszczególnych metabolitów wyglądają następująco:⁹

• S-metylodihydrozyprazydon – wydalany głównie z kałem poprzez wydalanie żółciowe, z niewielkim udziałem metabolizmu katalizowanego przez enzym CYP3A4
• Sulfotlenek zyprazydonu – eliminowany przez nerki oraz przez wtórny metabolizm z udziałem CYP3A4

Zyprazydon wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych od 40 do 80 mg podawanych dwa razy na dobę podczas posiłku.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Wpływ palenia, wieku i płci

Farmakokinetyczne badania przesiewowe nie wykazały znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami palącymi a niepalącymi. Nie stwierdzono również klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zyprazydonu wynikających z wieku czy płci pacjentów.¹¹

Populacja pediatryczna

Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 roku życia, po uwzględnieniu różnic w masie ciała, były podobne do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów, co sugeruje brak konieczności specjalnych modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹²

Niewydolność nerek

Ponieważ udział klirensu nerkowego w procesie eliminacji zyprazydonu jest niewielki, nie obserwowano progresywnego wzrostu ekspozycji na lek u pacjentów o różnym stopniu wydolności nerek. Ekspozycja na zyprazydon w różnych stadiach niewydolności nerek w porównaniu do osób zdrowych (klirens kreatyniny >70 ml/min) kształtowała się następująco:¹³

Należy zaznaczyć, że nie jest znany wpływ niewydolności nerek na stężenie metabolitów zyprazydonu w surowicy, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.¹⁴

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh) spowodowaną marskością, obserwuje się zmiany w farmakokinetyce zyprazydonu. Stężenia leku w surowicy po podaniu doustnym były o 30% większe, a okresy półtrwania wydłużone o około 2 godziny w porównaniu do pacjentów bez niewydolności wątroby. Wpływ niewydolności wątroby na stężenia metabolitów zyprazydonu w surowicy nie został określony.¹⁵