Właściwości farmakodynamiczne
Zypsila 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne zyprazydonu

Zyprazydon należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpsychotyczne, pochodne indolu, kod ATC: N05AE04. Charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne w leczeniu schizofrenii oraz choroby afektywnej dwubiegunowej.¹

Mechanizm działania

Zyprazydon wykazuje złożony mechanizm działania oparty na interakcji z różnymi receptorami w ośrodkowym układzie nerwowym. Lek charakteryzuje się dużym powinowactwem do receptorów dopaminergicznych typu 2 (D2) oraz znacząco większym powinowactwem do receptorów serotoninergicznych typu 2A (5HT2A). Badania wykorzystujące tomografię pozytronową emisyjną (PET) wykazały, że 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki 40 mg zyprazydonu, blokada receptorów serotoninergicznych typu 2A przekracza 80%, a blokada receptorów dopaminergicznych D2 wynosi ponad 50%.²

Poza oddziaływaniem na receptory D2 i 5HT2A, zyprazydon wykazuje również aktywność wobec innych podtypów receptorów serotoninergicznych:

• 5HT2C – powinowactwo równe lub większe niż do receptora D2
• 5HT1D – powinowactwo równe lub większe niż do receptora D2
• 5HT1A – powinowactwo równe lub większe niż do receptora D2

Dodatkowo lek wykazuje umiarkowane powinowactwo do neuronalnych transporterów serotoniny i norepinefryny oraz do receptorów histaminowych typu H(1) i receptorów typu alfa(1). Istotną cechą profilu receptorowego zyprazydonu jest brak znaczącego powinowactwa do receptorów muskarynowych typu M(1), co może przekładać się na niższe ryzyko występowania działań niepożądanych związanych z blokadą tych receptorów.³

Działanie przeciwpsychotyczne zyprazydonu wynika z jego antagonistycznego oddziaływania zarówno na receptory serotoninergiczne 5HT2A, jak i dopaminergiczne D2. Uważa się, że właśnie to połączenie aktywności antagonistycznych jest kluczowe dla efektu terapeutycznego leku. Zyprazydon jest również silnym antagonistą receptorów 5HT2C i 5HT1D oraz receptora 5HT1A. Dodatkowo działa jako czynnik hamujący wychwyt zwrotny serotoniny i norepinefryny w synapsach, co może przyczyniać się do jego działania przeciwdepresyjnego.⁴

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Efektywność zyprazydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W długoterminowym badaniu trwającym 52 tygodnie wykazano, że zyprazydon skutecznie utrzymywał kliniczną poprawę podczas terapii kontynuowanej u pacjentów, którzy wcześniej pozytywnie zareagowali na leczenie wstępne. Należy podkreślić, że w badaniu nie stwierdzono wyraźnych dowodów na istnienie zależności dawka-reakcja w grupach pacjentów leczonych zyprazydonem.⁵

W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z pozytywnymi i negatywnymi objawami schizofrenii, zyprazydon okazał się skuteczny w leczeniu obu rodzajów symptomów choroby. Ta wszechstronność działania jest istotną zaletą terapeutyczną, ponieważ skuteczne leczenie objawów negatywnych stanowi często większe wyzwanie kliniczne.⁶

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Jedną z istotnych zalet klinicznych zyprazydonu jest jego korzystny profil metaboliczny. W krótkoterminowych (4-6 tygodniowych) badaniach leczenia schizofrenii, przypadki przyrostu masy ciała, zgłaszane jako zdarzenia niepożądane, były rzadkie i występowały z taką samą częstością w grupie pacjentów leczonych zyprazydonem i w grupie otrzymującej placebo (0,4%).⁷

W dłuższej perspektywie, w trwającym rok badaniu kontrolowanym placebo, u pacjentów przyjmujących zyprazydon zaobserwowano średnią utratę masy ciała o 1-3 kg, podczas gdy w grupie pacjentów leczonych placebo średnia utrata masy ciała wynosiła 3 kg.⁸

W porównawczym, podwójnie ślepym badaniu leczenia schizofrenii przeprowadzono szczegółową ocenę parametrów metabolicznych, w tym:

• masy ciała
• stężenia insuliny
• całkowitego cholesterolu
• trójglicerydów
• wskaźnika odporności na insulinę (IR)

Wyniki tego badania wykazały, że u pacjentów przyjmujących zyprazydon nie wystąpiły znaczące zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w żadnym z wymienionych wskaźników metabolicznych, co potwierdza korzystny profil leku pod względem wpływu na metabolizm.⁹

Bezpieczeństwo kardiologiczne

W ramach porejestracyjnej oceny bezpieczeństwa kardiologicznego zyprazydonu przeprowadzono duże randomizowane badanie z udziałem 18 239 pacjentów ze schizofrenią, z rocznym okresem obserwacji. Badanie to miało na celu określenie, czy wpływ zyprazydonu na wydłużenie odstępu QTc wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn innych niż samobójcze.¹⁰

Badanie przeprowadzone w warunkach codziennej praktyki klinicznej, porównujące zyprazydon z olanzapiną, nie wykazało różnic pod względem śmiertelności z przyczyn innych niż samobójstwo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Dodatkowo, nie stwierdzono różnic w drugorzędowych punktach końcowych, którymi były:

• śmiertelność całkowita
• śmiertelność z powodu samobójstwa
• nagły zgon

Warto jednak zauważyć, że w grupie leczonej zyprazydonem liczba przypadków śmiertelnych z przyczyn sercowo-naczyniowych była nieznacznie większa, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Jednocześnie w grupie pacjentów otrzymujących zyprazydon odnotowano statystycznie istotną większą liczbę hospitalizacji ogółem, co wynikało głównie z różnic w liczbie hospitalizacji psychiatrycznych.¹¹

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dorosłych

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu manii u dorosłych pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową została potwierdzona w trzech kluczowych badaniach klinicznych:

• Dwóch kontrolowanych placebo, podwójnie ślepych, trwających 3 tygodnie badaniach porównujących zyprazydon z placebo
• Jednym podwójnie ślepym, trwającym 12 tygodni badaniu porównującym zyprazydon z haloperydolem i placebo

W badaniach tych uczestniczyło łącznie około 850 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z ostrymi epizodami manii lub mieszanymi, z cechami psychotycznymi lub bez. Wyjściowa częstość występowania cech psychotycznych wynosiła odpowiednio 49,7%, 34,7% i 34,9% w poszczególnych badaniach.¹²

Skuteczność leku oceniano przy użyciu następujących narzędzi:

• Skala Manii (MRS) – główne narzędzie oceny
• Skala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) – druga główna skala lub podstawowa skala dodatkowa

W krótkoterminowych 3-tygodniowych badaniach wykazano, że leczenie zyprazydonem (w dawkach 40-80 mg dwa razy dziennie, przy średniej dawce dobowej 120 mg) skutkowało statystycznie znacząco większą poprawą zarówno w wynikach skali MRS, jak i CGI-S pod koniec terapii, w porównaniu do placebo.¹³

W dłuższym, 12-tygodniowym badaniu porównawczym, leczenie haloperydolem (średnia dobowa dawka 16 mg) spowodowało znacznie większe redukcje wyniku MRS w porównaniu z zyprazydonem (średnia dobowa dawka 121 mg). Jednakże zyprazydon wykazał porównywalną do haloperydolu efektywność pod względem odsetka pacjentów, u których reakcja na leczenie utrzymywała się od 3 do 12 tygodni, co wskazuje na dobrą skuteczność długoterminową.¹⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, które oceniałyby skuteczność zyprazydonu w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych/depresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnej skuteczności leku w tym wskazaniu.¹⁵

Zastosowanie u dzieci i młodzieży w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat została oceniona w 4-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. W badaniu wzięło udział 237 pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych, którzy spełniali kryteria epizodu manii lub epizodu mieszanego według klasyfikacji DSM-IV, z cechami psychotycznymi lub bez, oraz charakteryzowali się wyjściowym wynikiem w skali Y-MRS ≥17.¹⁶

Zastosowany w badaniu schemat dawkowania zyprazydonu opierał się na masie ciała pacjentów:

• Pacjenci o masie ciała ≥45 kg: 80-160 mg/dobę (40-80 mg dwa razy na dobę)
• Pacjenci o masie ciała <45 kg: 40-80 mg/dobę (20-40 mg dwa razy na dobę)

Strategia dawkowania zakładała stopniowe zwiększanie dawki, rozpoczynając od pojedynczej dawki dobowej 20 mg w pierwszym dniu terapii, a następnie stopniowe zwiększanie do dwóch dawek podzielonych w ciągu 1-2 tygodni, aż do osiągnięcia docelowego zakresu dawki. Dopuszczano nierówne rozłożenie dawkowania, przy czym poranna dawka mogła być o 20-40 mg mniejsza niż dawka wieczorna.¹⁷

Wyniki badania wykazały wyraźną wyższość zyprazydonu nad placebo pod względem zmiany ogólnej punktacji w skali Y-MRS po 4 tygodniach terapii w stosunku do wartości wyjściowej. Średnia wysokość stosowanej dawki dobowej wynosiła 119 mg u pacjentów o masie ciała ≥45 kg oraz 69 mg u pacjentów o masie ciała <45 kg.¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania zyprazydonu u populacji pediatrycznej z chorobą afektywną dwubiegunową oceniono na grupie 237 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat uczestniczących w badaniach klinicznych. Warto podkreślić, że 31 pacjentów pediatrycznych z tym rozpoznaniem przyjmowało zyprazydon doustnie przez co najmniej 180 dni, co pozwoliło na dokonanie oceny bezpieczeństwa długoterminowego.¹⁹

W 4-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży nie stwierdzono istotnych różnic między zyprazydonem a placebo w zakresie wpływu na parametry metaboliczne, takie jak:

• masa ciała
• stężenie glukozy we krwi na czczo
• stężenie cholesterolu całkowitego
• stężenie cholesterolu LDL
• stężenie trójglicerydów

Ten korzystny profil metaboliczny został również potwierdzony w późniejszym badaniu porejestracyjnym.²⁰

Dodatkowe badanie porejestracyjne, przeprowadzone u pacjentów pediatrycznych (n=171 w populacji bezpieczeństwa; n=168 w populacji ITT) z rozpoznaniem zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I według kryteriów DSM-5, potwierdziło skuteczność zyprazydonu w elastycznym dawkowaniu w porównaniu z placebo. Podobnie jak we wcześniejszym badaniu, wykazano wyższość zyprazydonu nad placebo pod względem zmiany całkowitego wyniku Y-MRS od wartości wyjściowej do 4. tygodnia badania.²¹

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, dotyczących skuteczności i tolerancji zyprazydonu u dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym. Brakuje również danych z długoterminowych badań klinicznych oceniających skuteczność zyprazydonu w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych i depresyjnych w tej grupie wiekowej.²²

Zastosowanie u dzieci i młodzieży w schizofrenii

Program badań klinicznych dotyczących stosowania zyprazydonu w leczeniu schizofrenii u dzieci i młodzieży składał się z krótkoterminowego, 6-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, po którym następowało 26-tygodniowe badanie kontynuacyjne prowadzone metodą otwartej próby. Badania te miały na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji doustnego zyprazydonu (w dawkach 40-80 mg dwa razy na dobę, podawanego z posiłkami) podczas długotrwałego stosowania u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat ze schizofrenią.²³

Należy jednak podkreślić, że badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu braku skuteczności zyprazydonu w leczeniu schizofrenii w tej grupie wiekowej. W związku z tym, zyprazydon nie jest zalecany do stosowania w populacji pediatrycznej ze schizofrenią.²⁴