Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwasu zoledronowego

Właściwa ocena stanu pacjenta oraz przestrzeganie specjalnych środków ostrożności stanowią kluczowe elementy bezpiecznej terapii produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi. Zalecenia przedstawione poniżej mają na celu zminimalizowanie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z podawaniem kwasu zoledronowego oraz zapewnienie maksymalnego bezpieczeństwa pacjenta.¹

Ogólne zalecenia dotyczące stosowania

Przed podaniem produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi konieczne jest dokładne zbadanie pacjenta w celu potwierdzenia odpowiedniego nawodnienia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów zagrożonych niewydolnością serca, u których należy bezwzględnie unikać przewodnienia.²

Po rozpoczęciu leczenia produktem Zoledronic acid Fresenius Kabi wymagane jest ścisłe monitorowanie parametrów metabolicznych, standardowo badanych w przypadku hiperkalcemii, takich jak stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wykrycia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może zaistnieć potrzeba wprowadzenia krótkotrwałej terapii uzupełniającej.³

Należy podkreślić, że pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią zwykle wykazują w pewnym stopniu zaburzenia czynności nerek, dlatego w tej grupie pacjentów wskazane jest dokładne monitorowanie funkcji nerek.⁴

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest unikanie jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy lub inne bisfosfoniany. Pacjenci leczeni produktem Zoledronic acid Fresenius Kabi nie powinni równocześnie przyjmować innych produktów zawierających tę substancję czynną, ponieważ łączne skutki takiego postępowania nie zostały zbadane.⁵

Niewydolność nerek

Decyzja o wdrożeniu leczenia kwasem zoledronowym u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) oraz objawami pogorszenia czynności nerek powinna być poprzedzona dokładną oceną korzyści i ryzyka terapii. Należy rozważyć, czy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.⁶

Planując leczenie u pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, należy uwzględnić, że efekt terapeutyczny kwasu zoledronowego pojawia się po upływie 2-3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.⁷

Stosowanie kwasu zoledronowego może powodować zaburzenia czynności nerek. Zidentyfikowano czynniki, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek:

• Odwodnienie – stan niedoboru płynów w organizmie, który może nasilać nefrotoksyczność leku⁸
• Wyjściowe zaburzenia czynności nerek – istniejące wcześniej problemy z funkcjonowaniem nerek stanowią istotny czynnik ryzyka⁹
• Wielokrotne cykle leczenia – podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego lub innych bisfosfonianów zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek¹⁰
• Jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych – równoczesne przyjmowanie innych preparatów o szkodliwym wpływie na nerki potęguje ryzyko¹¹

Mechanizm uszkodzenia nerek przez kwas zoledronowy wiąże się z wysokim maksymalnym stężeniem leku w osoczu, które prowadzi do zwiększonego stężenia wewnątrzkomórkowego i ryzyka uszkodzenia komórek. Aby zminimalizować to ryzyko, zaleca się podawanie kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie co najmniej 20 minut, co zmniejsza prawdopodobieństwo pogorszenia czynności nerek, choć nie eliminuje go całkowicie.¹²

Opisywano przypadki pogorszenia czynności nerek prowadzące do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po pojedynczej dawce 4 mg kwasu zoledronowego. Ponadto, choć rzadziej, u niektórych pacjentów długotrwale otrzymujących kwas zoledronowy w zalecanych dawkach obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.¹³

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji nerek

Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu Zoledronic acid Fresenius Kabi wymagane jest oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy.¹⁴

U pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zredukowanych dawek produktu Zoledronic acid Fresenius Kabi.¹⁵

W przypadku zaobserwowania objawów pogorszenia czynności nerek podczas leczenia należy odstawić preparat Zoledronic acid Fresenius Kabi. Wznowienie terapii powinno nastąpić dopiero wtedy, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z odchyleniem nieprzekraczającym 10%.¹⁶

Po przerwie w leczeniu należy wznowić podawanie produktu w takiej samej dawce, jaką stosowano przed przerwaniem terapii.¹⁷

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek oraz brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 μmol/l lub ≥4,5 mg/dl u pacjentów z TIH i ≥265 μmol/l lub ≥3,0 mg/dl u pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), a także ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu Zoledronic acid Fresenius Kabi w tej grupie pacjentów.¹⁸

Niewydolność wątroby

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.¹⁹

Martwica kości szczęki (ONJ)

Martwica kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw – ONJ) była zgłaszana w badaniach klinicznych z częstością występowania niezbyt często, a także w doniesieniach po wprowadzeniu produktu Zoledronic acid Fresenius Kabi do obrotu.²⁰

U pacjentów z niewygojnymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii, chyba że stan pacjenta wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.²¹

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka zaleca się:

• Przeprowadzenie dokładnego badania stomatologicznego²²
• Wdrożenie odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego²³
• Przeprowadzenie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka²⁴

Podczas oceny indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki należy uwzględnić następujące czynniki:

Powyższe czynniki należy uwzględniać w procesie oceny ryzyka ONJ u poszczególnych pacjentów.²⁵

Wszyscy pacjenci powinni być zachęcani do:

• Dbania o należytą higienę jamy ustnej²⁶
• Regularnego przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych²⁷
• Natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak:²⁸
• Ruchomość zębów
• Ból lub obrzęk w jamie ustnej
• Niegojące się owrzodzenia
• Obecność wydzieliny

W trakcie terapii kwasem zoledronowym należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych, o ile to możliwe. Jeśli takie zabiegi są konieczne, należy je wykonywać po starannym rozważeniu korzyści i ryzyk oraz unikać ich przeprowadzania w terminach bliskich podaniu leku.²⁹

Przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej u pacjentów, u których rozwinęła się martwica kości szczęki podczas leczenia bisfosfonianami, może przyczynić się do nasilenia tego stanu. Nie ma danych potwierdzających, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych.³⁰

W przypadku wystąpienia martwicy kości szczęki u pacjenta, plan postępowania powinien być ustalony w ścisłej współpracy między lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym do czasu ustąpienia tego stanu oraz, jeśli to możliwe, zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki.³¹

Martwica kości innych lokalizacji anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonianów obserwowano przypadki martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związane z długotrwałym leczeniem. Potencjalne czynniki ryzyka tego powikłania obejmują:

• Stosowanie steroidów³²
• Stosowanie chemioterapii³³
• Miejscowe czynniki ryzyka, takie jak:³⁴
• Zakażenie
• Uraz

U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha, należy rozważyć możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego.³⁵

Odnotowano również sporadyczne przypadki martwicy kości w innych lokalizacjach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym.³⁶

Ból mięśniowo-kostny

Po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu zaobserwowano występowanie ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów leczonych tym lekiem. Takie doniesienia nie były jednak częste.³⁷

Czas pojawienia się objawów bólowych może być różny – od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy ustępują po zakończeniu terapii. Część pacjentów doświadcza nawrotu dolegliwości po ponownym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem.³⁸

Nietypowe złamania kości udowej

U pacjentów stosujących bisfosfoniany, głównie długotrwale leczonych z powodu osteoporozy, zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą wystąpić w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.³⁹

Charakterystyczne cechy tych złamań to:

• Występują po minimalnym urazie lub bez urazu⁴⁰
• Mogą być poprzedzone bólem uda lub bólem w pachwinie⁴¹
• W badaniach obrazowych często widoczne są cechy złamań z przeciążenia na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej⁴²
• Złamania często występują obustronnie⁴³
• Słabe gojenie się złamań⁴⁴

U pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie.⁴⁵

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, u pacjentów z podejrzeniem nietypowego złamania kości udowej należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia pełnej diagnostyki.⁴⁶

Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali wszelkie przypadki bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występujące podczas leczenia bisfosfonianami. Każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien zostać zbadany pod kątem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.⁴⁷

Hipokalcemia

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym odnotowano przypadki hipokalcemii. W ciężkich przypadkach tego zaburzenia zgłaszano wystąpienie wtórnych zaburzeń rytmu serca oraz neurologicznych działań niepożądanych, w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki.⁴⁸

Opisywano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych sytuacjach hipokalcemia może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta.⁴⁹

Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zoledronic acid Fresenius Kabi z innymi lekami powodującymi hipokalcemię, ponieważ mogą one wykazywać efekt synergistyczny, prowadząc do ciężkiej hipokalcemii.⁵⁰

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i wyrównać istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.⁵¹

Inne informacje dotyczące bezpieczeństwa

Produkt leczniczy Zoledronic acid Fresenius Kabi zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁵²