Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zoledronic acid Fresenius Kabi 4 mg/5 ml
Dane przedkliniczne dotyczące kwasu zoledronowego wskazują na różnice międzygatunkowe w toksyczności ostrej, z dawkami niepowodującymi śmierci wynoszącymi 10 mg/kg u myszy oraz 0,6 mg/kg u szczurów. Badania toksyczności krótko- i długoterminowej wykazały dobrą tolerancję leku przy dawkach do 0,02 mg/kg/dobę podawanych podskórnie szczurom oraz do 0,005 mg/kg co 2-3 dni dożylnie psom przez okres do 52 tygodni. Najczęstszym efektem farmakodynamicznym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej kości długich, co odzwierciedla mechanizm działania polegający na hamowaniu resorpcji kostnej. Analiza toksyczności nerkowej wykazała wąski margines bezpieczeństwa, jednak poziomy NOAEL po jednorazowym podaniu wynosiły 1,6 mg/kg, a po wielokrotnym podaniu do 0,6 mg/kg/dobę, co nie wskazuje na nefrotoksyczność przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Długotrwałe stosowanie w dawkach terapeutycznych wiązało się z toksycznością narządową obejmującą przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę, płuca oraz miejsce podania dożylnego. Badania reprodukcyjne wykazały działanie teratogenne kwasu zoledronowego u szczurów przy dawkach ≥ 0,2 mg/kg podawanych podskórnie, natomiast u królików nie stwierdzono teratogenności, choć obserwowano toksyczność u matek. Dystocja występowała u szczurów już przy dawce 0,01 mg/kg. Testy genotoksyczności i kancerogenności nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania substancji, co potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania leku u pacjentów. Wyniki te stanowią istotną podstawę do oceny ryzyka i korzyści związanych z klinicznym zastosowaniem kwasu zoledronowego.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zoledronic acid Fresenius Kabi
Dane przedkliniczne dotyczące kwasu zoledronowego obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Badania te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.1
Toksyczność ostra
W badaniach toksyczności ostrej ustalono, że największa pojedyncza dawka kwasu zoledronowego podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci zwierząt doświadczalnych, wynosiła 10 mg/kg masy ciała u myszy oraz 0,6 mg/kg masy ciała u szczurów. Dane te wskazują na różnice międzygatunkowe w tolerancji leku.2
Toksyczność krótko- i długookresowa
Badania toksyczności krótko- i długookresowej wykazały dobrą tolerancję kwasu zoledronowego przy różnych schematach dawkowania. W badaniach z podawaniem podskórnym szczurom kwasu zoledronowego w dawce do 0,02 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 4 tygodni oraz przy podawaniu dożylnym psom w analogicznej dawce lek był dobrze tolerowany. Podobnie, długotrwałe podawanie podskórne szczurom w dawce 0,001 mg/kg masy ciała na dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg masy ciała co 2-3 dni przez okres do 52 tygodni również charakteryzowało się dobrą tolerancją.3
Najczęściej obserwowanym efektem farmakodynamicznym po wielokrotnym podaniu kwasu zoledronowego było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu. Efekt ten stwierdzano w niemal wszystkich badanych dawkach i stanowi on odzwierciedlenie farmakologicznego działania związku, polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji tkanki kostnej.4
W trakcie badań długookresowych z wielokrotnym parenteralnym podawaniem leku zaobserwowano wąski margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na funkcję nerek. Jednakże analiza skumulowanych wyników badań pozwoliła na ustalenie poziomów dawek niepowodujących działań niepożądanych (NOAEL, ang. No Adverse Event Level). Po podaniu jednorazowym NOAEL wynosił 1,6 mg/kg masy ciała, natomiast po podaniu wielokrotnym w okresie do jednego miesiąca – od 0,06 do 0,6 mg/kg masy ciała na dobę. Poziomy te nie wskazywały na nefrotoksyczność przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi.5
W warunkach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi, kwas zoledronowy wykazywał również toksyczność wobec innych narządów, w tym: przewodu pokarmowego, wątroby, śledziony i płuc, a także w miejscu dożylnego podania leku.6
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Badania nad wpływem na reprodukcję wykazały, że kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg masy ciała wykazywał działanie teratogenne. U królików nie stwierdzono działania teratogennego ani toksycznego na płód, jednakże obserwowano toksyczne działanie u matek. Niekorzystny wpływ na przebieg porodu (dystocja) stwierdzono u szczurów już po podaniu najniższej badanej dawki wynoszącej 0,01 mg/kg masy ciała.7
Mutagenność i rakotwórczość
W celu oceny potencjału genotoksycznego i kancerogennego kwasu zoledronowego przeprowadzono szereg testów. Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania badanej substancji, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku u pacjentów.8
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania