Właściwości farmakokinetyczne
Zoledronic acid Fresenius Kabi 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne kwasu zoledronowego

Profil farmakokinetyczny kwasu zoledronowego został określony w grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, którym podawano dawki 2, 4, 8 i 16 mg w formie pojedynczej lub wielokrotnej infuzji trwającej 5 lub 15 minut. Dane farmakokinetyczne okazały się być niezależne od zastosowanej dawki.¹

Absorpcja i profil stężenia

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego obserwuje się gwałtowny wzrost jego stężenia w osoczu, osiągając wartość maksymalną pod koniec podawania. W kolejnych godzinach następuje szybki spadek stężenia – poniżej 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach oraz poniżej 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie utrzymuje się bardzo niskie stężenie leku (nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej) aż do czasu podania kolejnej infuzji w 28. dniu.²

W badaniach wykazano, że przedłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut powoduje zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, jednak nie wpływa na całkowitą ekspozycję (powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu). Czas infuzji wynoszący co najmniej 20 minut zapewnia akceptowalne maksymalne stężenia w osoczu, bez zwiększania ryzyka uszkodzenia nerek.³

Wiązanie z białkami i komórkami krwi

Kwas zoledronowy charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Niezwiązana frakcja leku wynosi od 60% przy stężeniu 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml. W badaniach in vitro wykazano także słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml.⁴

Metabolizm i eliminacja

Eliminacja kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym przebiega trójfazowo:

• Szybka, dwufazowa eliminacja z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/2α wynoszącym 0,24 godziny
• Następnie faza z okresem półtrwania t1/2β wynoszącym 1,87 godziny
• Długa faza eliminacji z końcowym okresem półtrwania t1/2γ wynoszącym 146 godzin

Podczas stosowania wielokrotnego podawania co 28 dni nie obserwowano kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu.⁵

Ważną cechą farmakologiczną kwasu zoledronowego jest fakt, że nie podlega on procesom metabolicznym i jest wydalany przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu pojawia się 39 ± 16% podanej dawki, podczas gdy pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Z kości lek jest uwalniany bardzo powoli do krążenia ogólnego, a następnie wydalany przez nerki.⁶

Całkowity klirens kwasu zoledronowego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała pacjenta.⁷ Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (zakres od 22 do 143 ml/min).⁸

Należy zaznaczyć, że podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego jest znaczna.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przewidywany klirens kwasu zoledronowego istotnie się zmienia:

• Przy klirensie kreatyniny 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek) – klirens kwasu zoledronowego wynosi 72% wartości dla pacjenta z klirensem kreatyniny 84 ml/min
• Przy klirensie kreatyniny 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) – klirens kwasu zoledronowego wynosi tylko 37% wartości dla pacjenta z klirensem kreatyniny 84 ml/min

Warto zaznaczyć, że dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. W badaniach in vitro wykazano, że kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 i nie ulega biotransformacji. Badania na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3% podanej dawki leku było wydalane z kałem, co sugeruje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.¹¹

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne zebrane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że profil farmakokinetyczny kwasu zoledronowego u pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 do 17 lat jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych po zastosowaniu podobnej dawki w przeliczeniu na kilogram masy ciała (mg/kg mc.). Analizy wskazują, że wiek, masa ciała, płeć oraz klirens kreatyniny nie mają istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy w tej grupie pacjentów.¹²