Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zolafren-Swift 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny stanowią ważny element oceny profilu bezpieczeństwa leku Zolafren-Swift. Analizy toksykologiczne przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, oceniając zarówno skutki pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek, wpływ na reprodukcję oraz potencjał mutagenny i rakotwórczy.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej zaobserwowano objawy charakterystyczne dla silnych leków przeciwpsychotycznych. U gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny występowały: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określona średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności wielokrotnych dawek trwające do 3 miesięcy u myszy, oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane objawy to: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po dużych dawkach obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na obraz krwi był obserwowany u wszystkich badanych gatunków. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak wpływ na funkcje rozrodcze. U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁸

W badaniach na potomstwie szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania genotoksyczności wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie standardowych testów, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków in vitro i in vivo.¹⁰

Długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzone na myszach i szczurach potwierdziły, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania olanzapiny wskazują na profil typowy dla skutecznego neuroleptyku, z działaniami niepożądanymi obserwowanymi głównie w wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Objawy toksyczności były odwracalne i nie stwierdzono długotrwałych efektów uszkadzających. Istotny jest brak działania teratogennego, mutagennego i rakotwórczego, co stanowi ważny element profilu bezpieczeństwa leku Zolafren-Swift w aspekcie jego długoterminowego stosowania.¹²