Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna leku Zolafren-Swift, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne, co czyni ją skutecznym lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój.¹

Profil wiązania receptorowego

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, co tłumaczy jej wielokierunkowe działanie farmakologiczne. Lek wiąże się z następującymi receptorami:²

• Serotoninowymi: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• Dopaminowymi: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• Cholinergicznymi receptorami muskarynowymi: M₁-M₅
• α₁-adrenergicznymi
• Histaminowymi: H₁

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych (5HT), dopaminowych i cholinergicznych, co koresponduje z profilem wiązania do receptorów obserwowanym w badaniach in vitro.³

Selektywność działania receptorowego

Istotną cechą farmakodynamiczną olanzapiny jest wyższe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do dopaminowych D₂, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ta selektywność może tłumaczyć niższe ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁴

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), wywierając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w kontrolę funkcji motorycznych. Taka selektywność działania tłumaczy skuteczność przeciwpsychotyczną przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych.⁵

W testach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję, co stanowi wskaźnik występowania objawów pozapiramidowych. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach oceniających działanie przeciwlękowe.⁶

Badania obrazowe receptorów

Badania obrazowe metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzone u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej olanzapiny (10 mg) potwierdziły większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT_2A niż receptorów dopaminowych D₂.⁷

Dodatkowo, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią wykazało mniejsze wysycenie receptorów D₂ w prążkowiu u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Wysycenie to było porównywalne do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁸

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Efektywność terapeutyczna olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem przeciwpsychotycznym, obejmujące łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, wykazano istotną statystycznie większą skuteczność olanzapiny w redukcji zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby.⁹

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i pokrewnych z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna wykazała statystycznie znaczącą przewagę olanzapiny nad haloperydolem w poprawie nastroju. Średnia zmiana nastroju względem stanu wyjściowego wyniosła -6,0 punktów dla olanzapiny w porównaniu do -3,1 punktów dla haloperydolu (p = 0,001).¹⁰

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Leczenie epizodu manii

W leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej olanzapina wykazuje wysoką skuteczność kliniczną, potwierdzoną w badaniach porównawczych. Po trzech tygodniach terapii olanzapina cechowała się większą efektywnością w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu z placebo oraz walproinianem sodu.¹¹

Skuteczność olanzapiny w leczeniu manii okazała się porównywalna z haloperydolem, co oceniano na podstawie odsetka pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach terapii.¹²

Terapia skojarzona w leczeniu manii

W badaniu oceniającym skuteczność terapii skojarzonej u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dołączenie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹³

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej oceniano w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, u których uzyskano remisję po zastosowaniu olanzapiny, a następnie losowo przydzielono do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo stwierdzono istotną statystycznie przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁴

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu obejmującym pacjentów z epizodem manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zrandomizowano do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w stosunku do litu w zakresie zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. Częstość nawrotów wyniosła 30,0% w grupie leczonej olanzapiną oraz 38,3% w grupie otrzymującej lit (p = 0,055).¹⁵

W 18-miesięcznym badaniu z udziałem pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, którzy uzyskali stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), długotrwałe stosowanie olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem nie wykazało statystycznie istotnej przewagi nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej definiowanych według kryteriów objawowych (diagnostycznych).¹⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u pacjentów w wieku młodzieńczym (13-17 lat) są ograniczone i pochodzą z krótkotrwałych badań klinicznych:

• W schizofrenii – badania trwające 6 tygodni
• W manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową – badania trwające 3 tygodnie

Łącznie badaniami objęto mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁷

W czasie leczenia olanzapiną obserwowano u młodzieży istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny były większe u młodzieży niż u dorosłych pacjentów.¹⁸

Należy podkreślić, że brakuje danych z badań kontrolowanych dotyczących długotrwałego bezpieczeństwa stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. Informacje na temat bezpieczeństwa długoterminowego są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁹