Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zilibra 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zilibra (lakozamid)

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lakozamidu (substancji czynnej leku Zilibra) obejmowały szereg analiz farmakologicznych, toksykologicznych oraz rozwojowych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Ekspozycja systemowa w badaniach przedklinicznych

Istotnym aspektem interpretacji danych przedklinicznych jest fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były podobne lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów stosujących lek. Wskazuje to na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego całkowity brak, co ma znaczenie przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na warunki kliniczne.²

Farmakologia bezpieczeństwa stosowania

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom zaobserwowano kilka istotnych efektów na układ sercowo-naczyniowy:

• Przemijające wydłużenie odstępu PR – parametru elektrokardiograficznego określającego czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• Tymczasowe wydłużenie czasu trwania zespołu QRS – parametru elektrokardiograficznego odpowiadającego za depolaryzację komór
• Spadek ciśnienia tętniczego krwi, prawdopodobnie związany z hamowaniem czynności serca

Te przemijające zmiany rozpoczynały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej u ludzi.³

Dodatkowo, po podaniu wyższych dawek (15-60 mg/kg masy ciała) znieczulonym psom oraz małpom Cynomolgus odnotowano:

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Wszystkie te efekty wskazują na potencjalne działanie leku na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie, które wystąpiły po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycja kliniczna. Zmiany te obejmowały:⁵

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów (komórek wątrobowych)
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu trójglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie, co może wskazywać na adaptacyjny charakter tych zmian.⁶

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach oceniających toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzonych na gryzoniach i królikach nie wykazano działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe płodu). Jednakże zaobserwowano następujące efekty u szczurów:⁷

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększona liczba zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Należy zaznaczyć, że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, odpowiadających systemowym poziomom ekspozycji podobnym do spodziewanej ekspozycji klinicznej u pacjentów. Ze względu na toksyczność dla samic, nie było możliwe zbadanie wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt. W związku z tym, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁸

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania prowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikały przez barierę łożyskową, co wskazuje na potencjalną ekspozycję płodu na lek w przypadku stosowania go przez kobiety w ciąży.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych osobnikach szczurów i psów dostarczyły następujących obserwacji:¹⁰

• Rodzaje toksyczności u młodych zwierząt nie różniły się zasadniczo od tych obserwowanych u osobników dorosłych
• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego u pacjentów¹¹
• U młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które zaczęły się pojawiać przy poziomie narażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego¹²

Powyższe dane wskazują na szczególną wrażliwość młodych organizmów na działanie lakozamidu, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u dzieci i młodzieży.