Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowany jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX18). Ta substancja czynna jest aminokwasem funkcjonalizowanym o specyficznym mechanizmie działania, który umożliwia skuteczne leczenie różnych typów napadów padaczkowych.¹

Mechanizm działania

Choć dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został jeszcze w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne przeprowadzone w warunkach in vitro wskazują na wysoce selektywne działanie tej substancji. Lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co w konsekwencji prowadzi do stabilizacji błon komórkowych neuronów wykazujących nadmierną pobudliwość. Ten mechanizm stanowi podstawę działania przeciwdrgawkowego lakozamidu.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazuje szeroki zakres działania przeciwdrgawkowego. Substancja jest skuteczna w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych oraz napadów pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo, lakozamid wykazuje zdolność do opóźniania rozwoju procesu rozniecania (kindlingu), co jest istotne w kontekście zapobiegania rozwojowi epileptogenezy.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w rozbudowanym badaniu klinicznym, zaprojektowanym jako próba porównawcza z karbamazepiną CR, mająca na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, obejmując 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryterium włączenia stanowiło występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych.⁴

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawkowanie było dostosowywane indywidualnie w zależności od odpowiedzi klinicznej i mieściło się w przedziale 400-1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200-600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, przy czym długość terapii była uzależniona od odpowiedzi pacjenta na leczenie.⁵

Wyniki skuteczności oparto na estymatorze czasu przeżycia Kaplana-Meiera, który wykazał, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8), co potwierdza hipotezę o nie mniejszej skuteczności lakozamidu. W dłuższej perspektywie czasowej (12 miesięcy) oszacowana częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% dla lakozamidu oraz 82,7% dla karbamazepiny CR.⁶

Monoterapia u pacjentów w podeszłym wieku

Szczególną uwagę poświęcono analizie skuteczności lakozamidu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie lakozamidu oraz 57 w grupie karbamazepiny CR). Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była porównywalna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do wyników obserwowanych w populacji ogólnej. U pacjentów w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła najczęściej 200 mg/dobę (u 55 pacjentów, 88,7%), rzadziej 400 mg/dobę (u 6 pacjentów, 9,7%), a jedynie u 1 pacjenta (1,6%) dawkę zwiększono powyżej 400 mg/dobę.⁷

Zmiana leczenia na monoterapię

Oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu po konwersji z leczenia skojarzonego na monoterapię dokonano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy wcześniej przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. W ramach randomizacji pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁸

U pacjentów, którzy ukończyli etap stopniowego zwiększania dawki lakozamidu i rozpoczęli odstawianie dotychczasowych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (284 pacjentów w grupie 400 mg/dobę i 99 pacjentów w grupie 300 mg/dobę), monoterapię kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni. Wyniki te świadczą o skutecznej konwersji na monoterapię lakozamidem u znaczącej części pacjentów.⁹

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leczenia uzupełniającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat.¹⁰

Badania wykazały, że lakozamid podawany w dawce 600 mg/dobę również był skuteczny w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność tej dawki była porównywalna do dawki 400 mg/dobę, przy znacząco gorszej tolerancji ze względu na działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.¹¹

Wyniki badań wykazały, że odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów padaczkowych wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu 400 mg/dobę. Dane te wskazują na zależność efektu terapeutycznego od dawki i potwierdzają skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w leczeniu padaczki.¹²

Dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji szybkiego włączenia lakozamidu poprzez podanie pojedynczej dawki dożylnej (w tym 200 mg), a następnie kontynuacji leczenia w dawce odpowiadającej dawce dożylnej podawanej doustnie dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono jako terapię wspomagającą u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi, co potwierdziło możliwość stosowania dawki nasycającej w stanach wymagających szybkiego uzyskania stężenia terapeutycznego leku.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kliniczna manifestacja napadów częściowych jest taka sama u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lat zostały ekstrapolowane na podstawie danych zebranych w badaniach z udziałem młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi. Ekstrapolacja ta opiera się na założeniu, że u dzieci można spodziewać się podobnej odpowiedzi klinicznej jak u pacjentów starszych, pod warunkiem zastosowania dawkowania odpowiedniego dla wieku dziecka i potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania.¹⁴