Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid (substancja czynna produktu leczniczego Zilibra) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku w różnych populacjach pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5 do 4 godzin od przyjęcia leku. Istotną cechą lakozamidu jest fakt, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień jego wchłaniania, co zwiększa wygodę stosowania leku.²

Dystrybucja leku

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w organizmie. Ważną cechą charakterystyczną jest niski stopień wiązania lakozamidu z białkami osocza, wynoszący mniej niż 15%. Ta właściwość może zmniejszać ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami osocza.³

Metabolizm lakozamidu

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane wskazują na kilka istotnych szlaków metabolicznych. Z podanej dawki leku, około 95% jest wydalane z moczem zarówno w formie niezmienionej, jak i w postaci metabolitów.⁴

Główne związki wydalane z moczem to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% podanej dawki⁵
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki; jego stężenie w osoczu wynosi około 15% stężenia lakozamidu. Ten główny metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego⁶
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków w moczu, ale występuje w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów⁷
• Inne metabolity – wykrywane w moczu w niewielkich ilościach (0,5-2%)⁸

W badaniach in vitro wykazano, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednak w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym odgrywa dominującą rolę. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Znaczenie tego szlaku metabolicznego wydaje się być niewielkie, co potwierdzono również w badaniu interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19), które nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu.⁹

Eliminacja leku

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego głównie drogą nerkową oraz przez biotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego leku wynosi w przybliżeniu 13 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę, stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach, a stężenie w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2.¹¹

Istotną informacją kliniczną jest to, że stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Jest to korzystna właściwość leku, gdyż nie wymaga dostosowania dawki w zależności od płci pacjenta.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na lakozamid zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek. Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla lakozamidu zwiększa się o:¹⁴

• Około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy (w porównaniu do zdrowych ochotników)

Co istotne, maksymalne stężenie leku (Cmax) nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Hemodializa skutecznie usuwa lakozamid z osocza. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%, dlatego zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹⁶

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na metabolit O-desmetylowy zwiększa się kilkukrotnie. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie obserwacji. Pomimo zwiększonej ekspozycji na ten metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, nie posiada on znanej aktywności farmakologicznej, co może zmniejszać potencjalne ryzyko.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwuje się większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC zwiększa się o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Ustalono, że spadek klirensu pozanerkowego u tych pacjentów odpowiada za około 20% zwiększenia wartości AUC lakozamidu.¹⁸

Farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w tej populacji pacjentów.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych:^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>20}

• Wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o około 30% u mężczyzn w podeszłym wieku i o około 50% u kobiet w podeszłym wieku
• Po znormalizowaniu względem masy ciała, różnica wynosiła odpowiednio 26% i 23%
• Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji

Klirens nerkowy lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma konieczności zmniejszania dawki wyłącznie ze względu na wiek, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²¹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, wykorzystującej dane o stężeniu w osoczu zebrane z dwóch otwartych badań z udziałem 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy do 17 lat. W badaniach tych stosowano lakozamid w dawkach od 2 do 12 mg/kg mc./dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka), podawanych dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg.²²

Powyższe dane wskazują, że klirens osoczowy lakozamidu zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała dziecka, aż do osiągnięcia wartości obserwowanych u osób dorosłych przy masie ciała około 50 kg.²³