Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zerlinda

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania kwasu zoledronowego dostarczają istotnych informacji dotyczących jego właściwości toksykologicznych oraz potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Kompleksowa ocena bezpieczeństwa obejmowała badania toksyczności ostrej, długo- i krótkookresowej po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej ustalono, że największa pojedyncza dawka kwasu zoledronowego podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci zwierząt, wynosiła 10 mg/kg masy ciała u myszy i 0,6 mg/kg masy ciała u szczurów. Dane te wskazują na znaczące różnice międzygatunkowe w tolerancji na kwas zoledronowy przy podaniu jednorazowym.²

Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu wykazały, że kwas zoledronowy był dobrze tolerowany przez zwierzęta laboratoryjne. Podawanie podskórne szczurom w dawce 0,02 mg/kg masy ciała na dobę oraz dożylne psom w takiej samej dawce przez okres 4 tygodni nie wywoływało istotnych działań toksycznych. Podobnie, dobra tolerancja była obserwowana przy podskórnym podawaniu szczurom w dawce 0,001 mg/kg masy ciała na dobę oraz dożylnym podawaniu psom w dawce 0,005 mg/kg masy ciała co 2-3 dni, w przedłużonym okresie do 52 tygodni.³

Najczęściej obserwowanym efektem farmakologicznym po wielokrotnym podaniu kwasu zoledronowego było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu. Zjawisko to obserwowano przy prawie wszystkich badanych dawkach i stanowi bezpośredni rezultat podstawowego mechanizmu działania kwasu zoledronowego, polegającego na hamowaniu procesu resorpcji tkanki kostnej.⁴

W badaniach długookresowych z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym kwasu zoledronowego zwierzętom stwierdzono wąski margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki. Jednak skumulowane wyniki badań największych dawek niepowodujących działań niepożądanych (NOAEL – No Adverse Event Level) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg masy ciała) oraz po podaniu wielokrotnym przez okres do miesiąca (0,06-0,6 mg/kg masy ciała na dobę) nie wskazywały na toksyczny wpływ na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi.⁵

Należy zauważyć, że w badaniach narażenia długotrwałego na dawki z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi, kwas zoledronowy wykazywał działanie toksyczne na różne narządy, w tym:⁶

• przewód pokarmowy
• wątrobę
• śledzionę
• płuca
• miejsce dożylnego podania

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu kwasu zoledronowego na reprodukcję wykazały jego działanie teratogenne u szczurów przy podskórnym podawaniu w dawkach równych lub większych niż 0,2 mg/kg masy ciała. U królików nie obserwowano działania teratogennego ani toksycznego wpływu na płód, jednak stwierdzono toksyczne działanie na organizm samic. Dodatkowo, u szczurów przy najniższej badanej dawce 0,01 mg/kg masy ciała obserwowano dystocję (trudny, powikłany poród).⁷

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały ani mutagennego, ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego. Wyniki te sugerują, że lek Zerlinda nie stanowi bezpośredniego zagrożenia w kontekście potencjału wywoływania mutacji genetycznych lub indukcji nowotworów.⁸