Właściwości farmakokinetyczne leku Zerlinda

Właściwości farmakokinetyczne kwasu zoledronowego zostały określone na podstawie badań obejmujących 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. W badaniach tych stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg, podawany w formie pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji. Uzyskane dane farmakokinetyczne wykazały niezależność od podanej dawki leku.¹

Metabolizm kwasu zoledronowego

Profil stężenia kwasu zoledronowego w osoczu charakteryzuje się gwałtownym wzrostem po rozpoczęciu infuzji, z osiągnięciem stężenia maksymalnego pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybką redukcję stężenia leku do poziomu poniżej 10% wartości maksymalnej już po 4 godzinach oraz poniżej 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. W okresie do kolejnej infuzji (zaplanowanej na 28. dzień) utrzymują się bardzo niskie stężenia leku, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej.²

Istotną cechą kwasu zoledronowego jest brak metabolizmu w organizmie. Lek jest wydalany przez nerki w formie niezmienionej, co ma znaczenie dla oceny potencjalnych interakcji lekowych.³

Eliminacja kwasu zoledronowego

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym przebiega trójfazowo:

• Faza szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t_1/2α wynoszącym 0,24 godziny
• Faza z okresem półtrwania t_1/2β wynoszącym 1,87 godziny
• Długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t_1/2γ wynoszącym 146 godzin

Ten charakterystyczny, długi końcowy okres półtrwania jest związany z powolnym uwalnianiem kwasu zoledronowego z tkanki kostnej.⁴

W przypadku wielokrotnego podawania leku co 28 dni nie obserwuje się kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu.⁵ Dystrybucja podanej dawki w ciągu pierwszych 24 godzin wskazuje, że 39 ± 16% leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się głównie z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego, a następnie jest wydalany przez nerki.⁶

Parametry farmakokinetyczne

Całkowity klirens kwasu zoledronowego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i pozostaje niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała pacjenta.⁷ Przedłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut powoduje zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, nie wpływając jednak na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas.⁸

Jak w przypadku innych bisfosfonianów, obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego.⁹

Wpływ wydolności narządów na farmakokinetykę

Wpływ funkcji wątroby

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁰ Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji.¹¹ Badania na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.¹²

Wpływ funkcji nerek

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (zakres od 22 do 143 ml/min).¹³

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przewidywany klirens kwasu zoledronowego zmienia się następująco:

• Przy klirensie kreatyniny 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) – klirens kwasu zoledronowego wynosi 37% wartości u pacjenta z klirensem kreatyniny 84 ml/min
• Przy klirensie kreatyniny 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek) – klirens kwasu zoledronowego wynosi 72% wartości u pacjenta z klirensem kreatyniny 84 ml/min

Dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne.¹⁴

Wiązanie z białkami i elementami morfotycznymi krwi

W badaniach in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml.¹⁵

Wiązanie kwasu zoledronowego z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie. Niezwiązana frakcja leku waha się od 60% przy stężeniu 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych, przy podaniu podobnej dawki w mg/kg masy ciała. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny nie wykazują istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy w tej grupie pacjentów.¹⁷

Pacjenci z hiperkalcemią

Brak jest specyficznych danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupie pacjentów z hiperkalcemią.¹⁸