Specjalne ostrzeżenia
Zerlinda

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Zerlinda

Przed zastosowaniem leku Zerlinda (kwas zoledronowy 4 mg/100 ml, roztwór do infuzji) w terapii pacjenta, należy uwzględnić szereg istotnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo i skuteczność leczenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące najważniejszych aspektów bezpieczeństwa terapii.¹

Nawodnienie pacjenta i monitoring parametrów metabolicznych

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Zerlinda konieczne jest zbadanie pacjenta w celu upewnienia się, że jest odpowiednio nawodniony. Należy jednak unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.²

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym konieczne jest dokładne monitorowanie standardowych parametrów metabolicznych charakterystycznych dla hiperkalcemii, takich jak:

• stężenie wapnia w surowicy
• stężenie fosforanów
• stężenie magnezu

W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczne wdrożenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Warto pamiętać, że pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią zazwyczaj mają w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek, co wymaga dokładnego monitorowania tego parametru.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że pacjenci leczeni produktem Zerlinda nie powinni jednocześnie otrzymywać innych produktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy ani innych bisfosfonianów, ponieważ skutki działania tych produktów w leczeniu skojarzonym nie są znane.⁴

Niewydolność nerek – ocena ryzyka i monitorowanie

U pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu choroby nowotworowej (TIH) oraz objawami pogorszenia czynności nerek należy dokładnie ocenić potencjalne korzyści z zastosowania kwasu zoledronowego względem możliwego ryzyka. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w zapobieganiu powikłaniom kostnym, należy uwzględnić, że efekt leczniczy pojawia się po 2-3 miesiącach.⁵

Stosowanie kwasu zoledronowego może wiązać się z pogorszeniem czynności nerek. Do czynników zwiększających to ryzyko należą:⁶

• Odwodnienie organizmu – może nasilić nefrotoksyczne działanie leku
• Istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek – wymagają szczególnej ostrożności
• Wielokrotne podawanie kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów – efekt kumulacyjny
• Stosowanie innych leków o działaniu nefrotoksycznym – interakcje mogą nasilać działania niepożądane

Należy zwrócić uwagę, że choć ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze przy podawaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut, nadal jest ono możliwe. Odnotowano przypadki pogorszenia czynności nerek do niewydolności nerek i konieczności dializoterapii u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Również u pacjentów otrzymujących lek długotrwale w zalecanych dawkach w celu zapobiegania powikłaniom kostnym może dojść do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy, choć dzieje się to rzadziej.⁷

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji nerek

Ze względu na potencjalny wpływ leku Zerlinda na funkcję nerek, należy stosować następujące zasady:⁸

1. Przed podaniem każdej kolejnej dawki leku Zerlinda konieczne jest oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy.
2. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek należy zastosować mniejsze dawki kwasu zoledronowego.
3. Przy pogorszeniu czynności nerek podczas leczenia należy odstawić lek Zerlinda.
4. Terapię można wznowić tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróci do wartości wyjściowych z dopuszczalnym 10% odchyleniem.
5. Po przerwie w leczeniu Zerlinda należy wznowić, stosując tę samą dawkę co przed przerwaniem terapii.

Ze względu na brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 µmol/l lub ≥4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH i ≥265 µmol/l lub ≥3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz ograniczone dane farmakokinetyczne dla pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, nie zaleca się stosowania leku Zerlinda u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.<sup data-drug="Zerlinda" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 µmol /l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH i ≥265 µmol/l lub ≥3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 9

Niewydolność wątroby

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.¹⁰

Martwica kości szczęki

Martwica kości szczęki (ONJ) jest istotnym powikłaniem leczenia kwasem zoledronowym. U pacjentów otrzymujących lek Zerlinda występowanie martwicy kości szczęki zgłaszano z częstością niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania ONJ w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i szpiczakiem mnogim. W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innymi rodzajami nowotworów.¹¹

W związku z ryzykiem wystąpienia ONJ należy przestrzegać następujących zasad:¹²

• Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, za wyjątkiem sytuacji wymagających natychmiastowej pomocy lekarskiej.
• U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego, odpowiednie zachowawcze leczenie stomatologiczne oraz indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Przy ocenie indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy uwzględnić następujące czynniki:¹³

1. Cechy związane z bisfosfonianem:
   • Siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko dla leków o dużej sile działania)
   • Droga podania (większe ryzyko przy podaniu pozajelitowym)
   • Dawka skumulowana bisfosfonianu
2. Czynniki ogólnoustrojowe:
   • Rozpoznanie raka
   • Choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatie, zakażenia)
   • Palenie tytoniu
3. Leczenie skojarzone:
   • Chemioterapia
   • Inhibitory angiogenezy
   • Radioterapia głowy i szyi
   • Leczenie kortykosteroidami
4. Stan jamy ustnej:
   • Choroby zębów w przeszłości
   • Nieodpowiednia higiena jamy ustnej
   • Choroba przyzębia
   • Inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów)
   • Źle dopasowane protezy zębowe

W czasie terapii lekiem Zerlinda należy zachęcać wszystkich pacjentów do dbania o higienę jamy ustnej, regularnych kontroli stomatologicznych oraz natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak:¹⁴

• Chwiejność zębów
• Ból lub obrzęk
• Niegojące się owrzodzenia
• Obecność wydzieliny

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania leku. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. Nie istnieją dane potwierdzające, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych.¹⁵

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy między lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.¹⁶

Martwica kości w innych lokalizacjach anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonianów odnotowano przypadki martwicy kości w innych lokalizacjach:¹⁷

• Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego – związana głównie z długotrwałą terapią bisfosfonianami.
  • Czynniki ryzyka: stosowanie steroidów, chemioterapia, czynniki miejscowe (zakażenie, uraz)
  • Należy rozważyć to rozpoznanie u pacjentów z objawami związanymi z uchem, w tym przewlekłym zakażeniem ucha
• Martwica kości w innych miejscach (biodro, kość udowa) – odnotowano sporadyczne przypadki, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym¹⁸

Ból mięśniowo-szkieletowy

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazały występowanie ciężkiego, a sporadycznie powodującego niesprawność, bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Takie doniesienia nie były jednak częste.¹⁹

Charakterystyka bólu mięśniowo-szkieletowego:

• Czas pojawienia się objawów: może być różny, od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia
• Ustępowanie objawów: u większości pacjentów objawy ustępują po zakończeniu leczenia
• Nawroty: część pacjentów miała nawroty objawów po ponownym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem²⁰

Nietypowe złamania kości udowej

U osób stosujących bisfosfoniany zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te złamania charakteryzują się szczególnym obrazem klinicznym:²¹

• Są to poprzeczne lub krótkie, skośne złamania
• Mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej (od miejsca tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej)
• Dochodzi do nich po minimalnym urazie lub bez urazu
• Niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie, często związany z cechami złamań z przeciążenia w badaniach obrazowych na wiele tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem²²
• Złamania często występują obustronnie – dlatego u pacjentów ze złamaniem trzonu kości udowej należy zbadać również kość udową w drugiej kończynie²³
• Gojenie się tych złamań bywa słabe²⁴

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, u pacjentów z podejrzeniem nietypowego złamania kości udowej należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu oceny stanu pacjenta²⁵
• Należy pouczyć pacjentów, aby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny podczas leczenia bisfosfonianami²⁶
• Każdy pacjent zgłaszający takie objawy powinien być zbadany pod kątem obecności niecałkowitego złamania kości udowej²⁷

Hipokalcemia

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. W konsekwencji ciężkiej hipokalcemii raportowano arytmie serca oraz neurologiczne zdarzenia niepożądane (w tym drgawki, niedoczulica i tężyczka). Odnotowano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji, a w niektórych przypadkach stan ten może zagrażać życiu pacjenta.²⁸

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Zachować ostrożność przy stosowaniu kwasu zoledronowego z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one wykazywać synergistyczne działanie prowadzące do ciężkiej hipokalcemii²⁹
• Przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy³⁰
• Skorygować istniejącą hipokalcemię przed wdrożeniem terapii³¹
• Zapewnić pacjentom odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D³²

Substancje pomocnicze – zawartość sodu

Produkt leczniczy Zerlinda zawiera 356 mg sodu w 100 ml worka, co odpowiada 17,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.³³