Właściwości farmakokinetyczne riwarkosabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Xerdoxo, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnic wynikających z czynników demograficznych i fizjologicznych.¹

Wchłanianie riwarkosabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 2-4 godzin od momentu przyjęcia tabletki. Biodostępność po podaniu doustnym zależy od dawki leku:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – biodostępność wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania posiłku
• Dla dawki 20 mg (na czczo) – biodostępność wynosi około 66%
• Dla dawki 20 mg (z posiłkiem) – zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo

Profil farmakokinetyczny rywaroksabanu jest prawie liniowy w zakresie dawek do około 15 mg (podawanych raz na dobę na czczo). Przy dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych z posiłkiem wykazuje proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.³

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu klasyfikuje się jako umiarkowaną, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%.⁴

Wpływ miejsca uwalniania na wchłanianie

Wchłanianie rywaroksabanu wykazuje zależność od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano następujące różnice w porównaniu z wchłanianiem z tabletki:⁵

• Uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego – zmniejszenie AUC o 29% i Cmax o 56%
• Uwalnianie w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej – jeszcze większe zmniejszenie ekspozycji

Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do istotnie zmniejszonego wchłaniania i ekspozycji na lek.⁶

Alternatywne sposoby podania

Badania wykazały porównywalną biodostępność (AUC i Cmax) dla rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w alternatywnych formach:⁷

• w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym
• w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z następnie przyjętym płynnym posiłkiem)

Wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny leku.⁸

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawano w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu/posiłku, wraz z odpowiednią ilością płynu. Tak jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w obu postaciach farmaceutycznych.⁹

Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości i stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.¹⁰

Warto podkreślić, że tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem, co zapewnia odpowiednią ekspozycję na lek.¹¹

Dystrybucja riwarkosabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji leku określa się jako umiarkowaną, z objętością dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynoszącą około 50 litrów.¹²

W populacji pediatrycznej brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) zależy od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną. Dla osoby o masie ciała 82,8 kg średnia objętość dystrybucji wynosi 113 L.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 13

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i wydalanie rywaroksabanu u dorosłych przebiega następująco:¹⁴

• Około 2/3 dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od cytochromu P450 przemianach. Głównymi mechanizmami biotransformacji są:¹⁵

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydroliza wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁶

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁷

Okres półtrwania rywaroksabanu zależy od drogi podania i wieku pacjenta:¹⁸

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym:
  • U młodych osób – od 5 do 9 godzin
  • U osób w podeszłym wieku – od 11 do 13 godzin

W przypadku doustnej drogi podania, eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania leku.¹⁹

Metabolizm i eliminacja u dzieci

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu u dzieci nie są dostępne, podobnie jak dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym leku w tej grupie wiekowej. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu zależy od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 20

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem:²¹

• Młodzież – 4,2 h
• Dzieci w wieku 2-12 lat – około 3 h
• Dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat – 1,9 h
• Dzieci poniżej 0,5 roku – 1,6 h

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu leku. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby zmiany dawkowania u osób starszych.²³

Różnice w masie ciała

W populacji dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma zatem potrzeby modyfikacji dawkowania w tych przypadkach.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>24

U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane w oparciu o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w populacji pediatrycznej.²⁵

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska czy chińska).²⁶

Również u dzieci analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban (porównano dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży).²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu u dorosłych różni się w zależności od stopnia upośledzenia funkcji tego narządu:²⁸

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych
  • Średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC
  • Wyniki prawie porównywalne ze zdrową grupą kontrolną
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki (podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek)

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano:²⁹

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
• 2,1-krotnie większe wydłużenie PT (czasu protrombinowego)
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, objawiającą się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD między stężeniem i PT

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.³⁰

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³¹

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się korelację między stopniem upośledzenia funkcji nerek (określanym na podstawie klirensu kreatyniny) a ekspozycją na rywaroksaban. W zależności od stopnia zaburzenia, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone następująco:³²

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) – 1,4-krotnie
• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) – 1,5-krotnie
• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) – 1,6-krotnie

Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone:³³

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza, nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 34

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się następujące postępowanie:<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 35

• Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min
• Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min

U dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) brak jest dostępnych danych klinicznych.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 36

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U dorosłych pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) obserwowano następujące stężenia leku w osoczu (średnia geometryczna, 90% przedział predykcji):³⁷

• 2-4 godziny po podaniu (stężenie maksymalne): 215 µg/l (90% przedział predykcji: 22-535 µg/l)
• Około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 32 µg/l (90% przedział predykcji: 6-239 µg/l)

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, ekspozycja na lek była podobna do obserwowanej u dorosłych z ZŻG przyjmujących dawkę 20 mg raz na dobę. Średnie geometryczne stężenia w odstępach czasu odpowiadających maksymalnym i minimalnym wartościom w trakcie terapii przedstawiono w poniższej tabeli.³⁸