Właściwości farmakodynamiczne bortezomibu

Bortezomib, substancja czynna leku Vortemyel 3,5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, oznaczonej kodem ATC: L01XG01. Jego specyficzne właściwości farmakodynamiczne determinują szerokie zastosowanie kliniczne, szczególnie w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz chłoniaka z komórek płaszcza.¹

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, zaprojektowanym specjalnie w celu hamowania aktywności podobnej do chymotrypsyny w kompleksie proteasomu 26S występującym w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy, którego główną funkcją jest degradacja białek oznaczonych przez ubikwitynę. Szlak ubikwityna-proteasom pełni kluczową rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, umożliwiając utrzymanie homeostazy wewnątrzkomórkowej.²

Inhibicja proteasomu 26S przez bortezomib zapobiega zaplanowanej proteolizie, co w konsekwencji wpływa na kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych w komórkach nowotworowych, prowadząc ostatecznie do ich śmierci.³

Selektywność działania

Bortezomib wykazuje wysoką selektywność w stosunku do proteasomu. W stężeniach 10 µmoli związek ten nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Selektywność bortezomibu wobec proteasomu jest ponad 1500 razy większa w porównaniu do następnego preferowanego enzymu, co potwierdza jego wyjątkową specyfikę działania.⁴

Badania kinetyki hamowania proteasomu przeprowadzone in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t_1/2 wynoszącym 20 minut. Oznacza to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib ma charakter odwracalny.⁵

Mechanizmy działania przeciwnowotworowego

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe. Kluczowe mechanizmy obejmują:

• Zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• Wpływ na aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB)
• Zatrzymanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy
• Wpływ na wzrost i przeżycie komórki nowotworowej
• Regulację rozwoju naczyń
• Modyfikację wzajemnych oddziaływań między komórkami
• Hamowanie mechanizmów przerzutowania nowotworów⁶

W przypadku szpiczaka mnogiego bortezomib wykazuje specyficzne działanie na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.⁷

Badania przedkliniczne

Badania doświadczalne potwierdziły cytotoksyczne działanie bortezomibu na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Istotną obserwacją jest fakt, że komórki nowotworowe wykazują większą wrażliwość na prowadzące do apoptozy działanie związane z hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe.⁸

W badaniach in vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.⁹

Wyniki badań in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną poddanych terapii bortezomibem.¹⁰

Skuteczność kliniczna w różnych populacjach pacjentów

Wcześniej nieleczony szpiczak mnogi

Prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1) badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów wykazało, że podawanie bortezomibu (1,3 mg/m² pc. dożylnie) w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.) u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim prowadzi do istotnej poprawy czasu do progresji choroby (TTP) w porównaniu do terapii melfalanem z prednizonem.¹¹

W badaniu tym maksymalny okres leczenia wynosił 9 cykli (około 54 tygodni), jednak terapię przerywano wcześniej w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności. Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat, 50% stanowili mężczyźni, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła 80.¹²

Końcowa analiza wyników badania VISTA, przeprowadzona przy medianie obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy, wykazała statystycznie znamienną (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P (bortezomib+melfalan+prednizon) w porównaniu z grupą M+P (melfalan+prednizon). Mediana przeżywalności w grupie B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 miesiąca w grupie M+P.¹³

Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badania III fazy (IFM-2005-01 i MMY-3010) mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w skojarzeniach dwu- i trójlekowych z innymi chemioterapeutykami, jako indukcji leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.¹⁴

W badaniu IFM-2005-01 porównywano schemat bortezomib z deksametazonem (BDx, n=240) ze skojarzeniem winkrystyna-doksorubicyna-deksametazon (VDDx, n=242). Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21-dniowe cykle leczenia. Ocena skuteczności wykazała statystycznie znamienną przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib z deksametazonem zarówno po indukcji leczenia (14,6% vs 6,2%, p=0,003), jak i po przeszczepieniu (37,5% vs 23,1%, p=0,001).¹⁵

W badaniu MMY-3010 porównywano indukcję leczenia za pomocą bortezomibu w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem (BTDx, n=130) z terapią talidomid-deksametazon (TDx, n=127). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi w grupie otrzymującej bortezomib z talidomidem i deksametazonem – odpowiednio CR+nCR po indukcji: 49,2% vs 17,3% (p<0,001) oraz po przeszczepieniu: 55,4% vs 34,6% (p=0,001).¹⁶

Nawracający lub oporny na leczenie szpiczak mnogi

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

• Randomizowane badanie III fazy (APEX) porównujące bortezomib z deksametazonem (Deks.) u 669 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą 1-3 programów terapii
• Badanie II fazy z jednym ramieniem badawczym, obejmujące 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich¹⁷

W badaniu III fazy (APEX) u wszystkich pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem.¹⁸

Kluczowe wyniki badania APEX wykazały:

• Mediana czasu do progresji choroby (TTP) wynosiła 189 dni w grupie bortezomibu wobec 106 dni w grupie deksametazonu
• Jednoroczna przeżywalność wynosiła 80% w grupie bortezomibu wobec 66% w grupie deksametazonu
• Odpowiedź całkowitą (CR) lub prawie całkowitą (nCR) uzyskało 20% pacjentów w grupie bortezomibu, w porównaniu do zaledwie 2% w grupie deksametazonu¹⁹

Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskórnie

Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bortezomibu podawanego podskórnie i dożylnie. Badanie objęło 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, przydzielonych losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m² bortezomibu drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach.²⁰

Badanie spełniło założony główny cel non-inferiority dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii produktem bortezomib podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Dodatkowo, drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności, w tym czas do progresji (TTP) i przeżycie wolne od progresji (PFS), wykazały podobne wyniki dla obu dróg podania.²¹

Bortezomib w terapii skojarzonej

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi, porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomib w monoterapii u 646 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie.²²

Analiza wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% (95% CI: 29-57%, p<0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomibu i pegylowanej liposomalnej doksorubicyny. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie. Analiza końcowa OS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8,6 lat nie wykazała jednak istotnych różnic w przeżyciu całkowitym między ramionami badania.<sup data-drug="Vortemyel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45 % (95 % CI: 29-57 %, p 23

Terapia skojarzona z deksametazonem

Przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) zestawiającą wyniki z nierandomizowanego ramienia badania bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach stosujących bortezomib w monoterapii w innych badaniach. Analiza wykazała poprawę odsetka odpowiedzi całkowitej (ORR) (iloraz szans 3,769; 95% CI: 2,045-6,947; p<0,001), przeżycia wolnego od progresji (PFS) (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI: 0,309-0,845; p=0,008) oraz czasu do progresji (TTP) (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI: 0,212-0,698; p=0,001) dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.<sup data-drug="Vortemyel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania bortzomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu. […] Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI: 2,045-6,947; p 24

Wcześniej nieleczony chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV).²⁵

Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m²) w dniach 1, 4, 8, 11, rytuksymab (375 mg/m² i.v.) w dniu 1, cyklofosfamid (750 mg/m² i.v.) w dniu 1, doksorubicynę (50 mg/m² i.v.) w dniu 1 oraz prednizon (100 mg/m² doustnie) od dnia 1 do 5, w 21-dniowych cyklach leczenia.²⁶

Wyniki badania wykazały statystycznie znamienną przewagę schematu BR-CAP nad R-CHOP w zakresie głównego punktu końcowego – przeżycia bez progresji (PFS). Mediana PFS wyniosła 24,7 miesiąca w grupie BR-CAP wobec 14,4 miesiąca w grupie R-CHOP (HR=0,63; 95% CI: 0,50-0,79).²⁷

Dodatkowo, statystycznie znamienną przewagę na korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, w tym:

• Czasu do progresji (TTP): mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy
• Czasu do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT): mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy
• Czasu bez leczenia (TFI): mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy<sup data-drug="Vortemyel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie znamienną przewagę (p 28

Końcowa analiza całkowitego przeżycia przeprowadzona po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące wykazała medianę OS wynoszącą 90,7 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001), co daje różnicę wynoszącą 35 miesięcy na korzyść schematu zawierającego bortezomib.²⁹

Skuteczność w amyloidozie łańcuchów lekkich (AL)

Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, a bortezomib nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie skuteczności u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² pc. raz w tygodniu i 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko M) u 67,3% badanych, w tym u 28,6% uzyskano całkowitą remisję. Dla tych grup dawkowych połączony jednoroczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.³⁰

Badania skuteczności u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza.³¹

Jednoramienne badanie fazy II aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]).³²

Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach, przy czym bortezomib stosowano tylko w blokach 1 i 2, aby uniknąć możliwej kumulacji działań toksycznych z jednocześnie podawanymi lekami w bloku 3. Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1.³³

Odnotowano następujące wskaźniki odpowiedzi:

• U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n=27): odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46-84), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia 44% (95% CI: 26-62)
• U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n=33): odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61-91), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia 73% (95% CI: 54-85)
• U pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n=22): odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 45-86), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia 67% (95% CI: 42-83)³⁴

Raportowanych danych o skuteczności nie uznano za wiążące. W badaniu uczestniczyło 140 pacjentów z ALL lub LL (mediana wieku 10 lat, zakres 1-26 lat), którzy zostali ocenieni pod względem bezpieczeństwa. Nie stwierdzono nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego w leczeniu tych nowotworów limfoidalnych.³⁵