Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania preparatu Vortemyel

Stosując bortezomib (Vortemyel) w praktyce klinicznej, należy zwrócić szczególną uwagę na szereg ważnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta. Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe wytyczne dotyczące bezpiecznego stosowania leku, uwzględniając potencjalne zagrożenia i zalecane postępowanie prewencyjne.¹

Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami

Przy jednoczesnym stosowaniu bortezomibu z innymi produktami leczniczymi konieczne jest zapoznanie się z ostrzeżeniami zawartymi w charakterystykach tych produktów. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę i zalecić stosowanie skutecznej metody zapobiegania ciąży.²

Droga podania – bezwzględne przeciwwskazania

Należy bezwzględnie przestrzegać właściwej drogi podania leku. Odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Preparat Vortemyel o mocy 3,5 mg można podawać wyłącznie drogą dożylną lub podskórną – podanie dooponowe jest absolutnie przeciwwskazane i może zakończyć się zgonem pacjenta.³

Toksyczność narządowa

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

W trakcie leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takie jak:⁴

• nudności
• biegunka
• wymioty
• zaparcia

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaparciami, którzy powinni być uważnie monitorowani ze względu na niezbyt częste, ale potencjalnie groźne przypadki niedrożności jelit raportowane podczas terapii.⁵

Toksyczność hematologiczna

Terapii bortezomibem bardzo często towarzyszy toksyczność hematologiczna, która obejmuje małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość. Szczególnie istotna jest przemijająca trombocytopenia, obserwowana zarówno u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jak i u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych schematem BR-CAP.⁶

Charakterystyka trombocytopenii związanej z bortezomibem:

• Liczba płytek krwi jest najmniejsza w 11. dniu każdego cyklu leczenia
• Zwykle wraca do normy w następnym cyklu
• Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości
• Średni spadek liczby płytek krwi wynosi do 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz do 50% w badaniu MCL⁷

Nasilenie małopłytkowości zależy od początkowej liczby płytek krwi – u pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim:

• Przy liczbie początkowej <75 000/μl - u 90% pacjentów występowała liczba płytek ≤25 000/μl, a u 14% spadek poniżej 10 000/μl
• Przy liczbie początkowej >75 000/μl – jedynie u 14% pacjentów obserwowano spadek do ≤25 000/μl⁸

U pacjentów z MCL obserwowano znacznie wyższą częstość trombocytopenii stopnia ≥3 w grupie leczonej schematem BR-CAP (56,7%) w porównaniu z grupą R-CHOP (5,8%), co przekładało się na konieczność przetoczeń płytek krwi u 22,5% pacjentów w grupie BR-CAP wobec 2,9% w grupie R-CHOP.⁹

Ze względu na ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych w trakcie terapii bortezomibem, liczbę płytek krwi należy badać przed każdym podaniem leku. Wskazania do wstrzymania leczenia bortezomibem:

• Liczba płytek krwi <25 000/µl
• W przypadku skojarzenia z melfalanem i prednizonem, gdy liczba płytek krwi ≤30 000/µl¹⁰

W trakcie leczenia bortezomibem należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, uwzględniającą liczbę płytek. W przypadku klinicznego uzasadnienia, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi jako leczenie trombocytopenii.¹¹

Neutropenia

U pacjentów z MCL obserwuje się przemijającą neutropenię między cyklami leczenia, która jest odwracalna i nie wykazuje tendencji do kumulacji. Liczba neutrofilów jest najniższa w 11. dniu każdego cyklu i zazwyczaj normalizuje się przed kolejnym cyklem.¹²

W badaniu LYM-3002 stosowanie czynników stymulujących kolonie było konieczne u 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% w ramieniu R-CHOP. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń u pacjentów z neutropenią, konieczne jest:

• Uważne monitorowanie pod kątem objawów zakażenia
• Niezwłoczne wdrażanie leczenia w przypadku wykrycia infekcji
• Stosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów zgodnie z lokalnymi standardami
• Rozważenie profilaktycznego zastosowania czynników stymulujących kolonie w przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu kolejnych cykli¹³

Powikłania infekcyjne

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się profilaktykę przeciwwirusową ze względu na zwiększone ryzyko reaktywacji wirusa półpaśca (Herpes zoster). W badaniu klinicznym III fazy z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji półpaśca była wyższa w grupie bortezomib + melfalan + prednizon (14%) w porównaniu do schematu melfalan + prednizon (4%).¹⁴

U pacjentów z MCL przypadki zakażenia opryszczką obserwowano u 6,7% pacjentów leczonych schematem BR-CAP i u 1,2% pacjentów w grupie R-CHOP.¹⁵

Zakażenie i aktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z rytuksymabem i bortezomibem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa HBV. Pacjenci będący nosicielami wirusa lub z przebytym zakażeniem w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV podczas i po zakończeniu leczenia. W takich przypadkach należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe.¹⁶

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko raportowano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Należy zauważyć, że:

• Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu
• Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej leczenie immunosupresyjne
• Konieczne jest regularne badanie pacjentów pod kątem nowych objawów neurologicznych lub pogorszenia obecnych
• W razie podejrzenia PML, pacjent powinien zostać skierowany do specjalisty i poddany odpowiedniej diagnostyce
• W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy bezwzględnie odstawić bortezomib¹⁷

Powikłania neurologiczne

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z wystąpieniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej, choć obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, osiągając największe nasilenie w piątym cyklu leczenia.¹⁸

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów neuropatii, takich jak:

• uczucie pieczenia
• hiperestezja
• hipoestezja
• parestezja
• uczucie dyskomfortu
• ból neuropatyczny
• osłabienie¹⁹

Badania kliniczne wykazały, że podawanie podskórne bortezomibu wiąże się z mniejszą częstością występowania neuropatii obwodowej niż podanie dożylne:

• Neuropatia stopnia ≥2: 24% przy podaniu podskórnym vs 41% przy podaniu dożylnym (p=0,0124)
• Neuropatia stopnia ≥3: 6% przy podaniu podskórnym vs 16% przy podaniu dożylnym (p=0,0264)²⁰

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia istniejącej neuropatii obwodowej, pacjent powinien zostać poddany badaniu neurologicznemu. Może być konieczna:

• Modyfikacja dawki bortezomibu
• Zmiana schematu podawania
• Zmiana drogi podania na podskórną²¹

U pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami związanymi z ryzykiem neuropatii (np. talidomid) zaleca się wczesną i regularną ocenę neurologiczną pod kątem objawów neuropatii polekowej. Należy również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²²

Poza neuropatią obwodową, bortezomib może powodować również neuropatię autonomicznego układu nerwowego, przyczyniającą się do niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie ortostatyczne i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit.²³

Drgawki

U pacjentów bez wcześniejszego wywiadu drgawek lub padaczki rzadko raportowano występowanie drgawek podczas terapii bortezomibem. W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek.²⁴

Niedociśnienie

Terapii bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie jest ściśle związana z podaniem leku w bolusie.²⁵

Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, ale może być związany z neuropatią układu autonomicznego, którą bortezomib może wywoływać lub nasilać istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa.²⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• Z omdleniami w wywiadzie
• Przyjmujących leki mogące powodować niedociśnienie
• Odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów²⁷

W leczeniu hipotonii ortostatycznej może być konieczne:

• Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• Ponowne nawodnienie
• Podanie mineralokortykosteroidów
• Zastosowanie sympatykomimetyków²⁸

Pacjentów należy poinstruować, aby zgłosili się do lekarza, gdy zaobserwują objawy takie jak zawroty głowy, zamroczenie lub omdlenia.²⁹

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, ale potencjalnie odwracalny stan neurologiczny, charakteryzujący się szybkim rozwojem i objawami takimi jak:

• Napady drgawkowe
• Nadciśnienie
• Bóle głowy
• Letarg
• Splątanie
• Ślepota i inne zaburzenia widzenia
• Inne objawy neurologiczne³⁰

Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia w badaniach obrazowych mózgu, preferowaną metodą jest rezonans magnetyczny (MRI). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.³¹

Powikłania układu krążenia i oddechowego

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca, a także zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca.³²

Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być ściśle monitorowani podczas terapii bortezomibem.³³

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak związek przyczynowo-skutkowy z bortezomibem nie został ustalony.³⁴

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)³⁵

Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu pacjentów. Zalecane postępowanie:

• Wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia (stan wyjściowy)
• Niezwłoczna diagnostyka i wdrożenie odpowiedniego leczenia w przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów oddechowych
• Ocena stosunku korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem³⁶

W badaniu klinicznym pacjentów z nawrotem ostrej białaczki szpikowej leczonych dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny wraz z daunorubicyną i bortezomibem, stwierdzono wczesne zgony z powodu ARDS. Z tego powodu nie jest zalecane takie leczenie skojarzone.³⁷

Powikłania nerkowe i wątrobowe

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnie uważnej obserwacji podczas terapii bortezomibem.³⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowite narażenie na bortezomib ulega zwiększeniu, dlatego:

• Należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu
• Konieczne jest uważne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów toksyczności³⁹

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze, z powodu poważnych zaburzeń zdrowotnych, w rzadkich przypadkach obserwowano niewydolność wątroby. Inne zaburzenia czynności wątroby to:

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemia
• Zapalenie wątroby⁴⁰

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.⁴¹

Inne powikłania

Zespół rozpadu guza

Ze względu na cytotoksyczne działanie bortezomibu i jego zdolność do szybkiego zabijania nowotworowych komórek plazmatycznych i komórek MCL, mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Wysokim ryzykiem wystąpienia tego zespołu obarczeni są pacjenci z dużą masą nowotworu przed leczeniem. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i wdrożyć odpowiednie środki ostrożności.⁴²

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.⁴³

Szczególna ostrożność wymagana jest u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe. U tych pacjentów należy:

• Potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby
• Zachować szczególną ostrożność podczas terapii⁴⁴

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek⁴⁵

W razie pojawienia się poważnych reakcji tego typu, należy rozważyć odstawienie bortezomibu.⁴⁶