Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Vortemyel 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bortezomibu

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania bortezomibu (substancji czynnej produktu Vortemyel) obejmowały szereg aspektów, w tym genotoksyczność, toksyczny wpływ na rozrodczość oraz działanie ogólnoustrojowe na różne narządy. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Genotoksyczność bortezomibu

W badaniach genotoksyczności bortezomib wykazał zróżnicowane działanie w zależności od zastosowanego modelu badawczego. W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) wykazano dodatnią aktywność klastogenną już przy najniższym badanym stężeniu 3,125 µg/ml. Oznacza to, że bortezomib powodował strukturalne aberracje chromosomów w tym modelu badawczym.²

Jednocześnie należy podkreślić, że bortezomib nie wykazywał działania genotoksycznego w innych modelach badawczych, takich jak test Amesa (badanie mutagenności in vitro) oraz test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo u myszy. Ta rozbieżność wyników wskazuje na zróżnicowane mechanizmy potencjalnej genotoksyczności w zależności od stosowanego modelu.³

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone na szczurach i królikach dostarczyły istotnych informacji dotyczących wpływu bortezomibu na zarodek i płód. W badaniach tych wykazano śmiertelne działanie na zarodek i płód, jednak występowało ono wyłącznie po zastosowaniu dawek, które wykazywały również toksyczne działanie na organizm matki.⁴

Co istotne, nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód przy stosowaniu dawek niższych niż dawki toksyczne dla matki. Obserwacja ta sugeruje, że toksyczność w stosunku do zarodka i płodu może być pośrednim skutkiem toksyczności matczynej, a nie bezpośrednim efektem działania bortezomibu.⁵

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność. Przeprowadzono jednak ocenę tkanek układu rozrodczego w ramach badań ogólnych właściwości toksycznych. W 6-miesięcznym badaniu na szczurach zaobserwowano istotne zmiany zwyrodnieniowe zarówno w jądrach, jak i jajnikach.⁶

Na podstawie tych obserwacji uznano, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Brak jest natomiast danych z badań dotyczących rozwoju w okresie około- i pourodzeniowym, gdyż takich badań nie przeprowadzono.⁷

Ogólna toksyczność narządowa

W wielocyklowych badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano główne narządy docelowe, na które działał bortezomib. Obserwowano następujące efekty toksyczne:⁸

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – odnotowano obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy – stwierdzono obwodową neuropatię (u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów
• Nerki – zaobserwowano niewielkie zmiany

Ważną obserwacją jest fakt, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych tkankach docelowych zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego. Świadczy to o potencjalnej odwracalności działań toksycznych bortezomibu po zakończeniu terapii.⁹

Przenikanie przez barierę krew-mózg

Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone. Znaczenie tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań klinicznych.¹⁰

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego przeprowadzono na małpach i psach. Wykazano, że dożylne podawanie dawek przekraczających dwu- lub trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m² powierzchni ciała) wiązało się z:¹¹

• Przyspieszeniem akcji serca
• Zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnieniem
• W skrajnych przypadkach – zgonem

Istotną obserwacją było to, że psy, u których wystąpiło zmniejszenie kurczliwości serca i niedociśnienie, reagowały pozytywnie na natychmiastowe leczenie produktami o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Sugeruje to możliwość skutecznego przeciwdziałania potencjalnym kardiologicznym działaniom niepożądanym bortezomibu.¹²

Dodatkowo, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT, co może wskazywać na potencjalny wpływ bortezomibu na repolaryzację komór sercowych.¹³