Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Właściwości farmakokinetyczne leku Vortemyel (bortezomib) zostały szczegółowo zbadane zarówno po podaniu dożylnym, jak i podskórnym. Parametry farmakokinetyczne, takie jak wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja, dostarczają istotnych informacji na temat zachowania leku w organizmie pacjenta, co ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii.¹

Wchłanianie

Po jednorazowym, szybkim podaniu dożylnym (w bolusie) dawki 1,0 mg/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenie bortezomibu w osoczu osiągnęło średnio 57 ng/ml. Przy zwiększeniu dawki do 1,3 mg/m² pc., stężenie to wzrastało do 112 ng/ml. Badania przeprowadzono u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min. W przypadku podawania kolejnych dawek, maksymalne stężenia osoczowe wahały się w zakresie od 67 do 106 ng/ml przy dawce 1,0 mg/m² pc. oraz od 89 do 120 ng/ml przy dawce 1,3 mg/m² pc.²

Porównanie farmakokinetyki po podaniu dożylnym (IV) i podskórnym (SC) wykazało, że całkowita biodostępność (AUClast) była równoważna dla obu dróg podania przy dawce 1,3 mg/m² pc. Jednakże maksymalne stężenie (Cmax) po podaniu podskórnym było znacząco niższe (20,4 ng/ml) w porównaniu z podaniem dożylnym (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, przy 90% przedziale ufności 80,18% – 122,80%, co wskazuje na podobną biodostępność przy obu drogach podania.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bortezomibu po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. wynosiła średnio 1659 – 3294 l. Tak duża objętość dystrybucji sugeruje, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych.⁴

Badania in vitro wykazały, że w zakresie stężeń 0,01 – 1 µg/ml bortezomib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w średnio 82,9%. Co istotne, stopień wiązania bortezomibu z białkami osocza nie wykazuje zależności od stężenia leku, co oznacza, że wiązanie z białkami nie ulega wysyceniu w badanym zakresie stężeń.⁵

Biotransformacja

Metabolizm bortezomibu został zbadany w warunkach in vitro przy użyciu ludzkich mikrosomów wątrobowych oraz ludzkich izoenzymów cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA. Badania te wskazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany na drodze oksydacji przez trzy główne izoenzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2.⁶

Główny szlak metaboliczny bortezomibu obejmuje deboronację, prowadzącą do powstania dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji, tworząc kilka różnych metabolitów. Należy podkreślić, że metabolity powstałe w wyniku deboronacji bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S, co oznacza, że aktywność farmakologiczna związana jest głównie z substancją macierzystą.⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania (t½) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest szybsza eliminacja po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z eliminacją po kolejnych dawkach.⁸

Klirens całkowity bortezomibu po podaniu pierwszej dawki wynosił średnio 102 l/h przy dawce 1,0 mg/m² pc. oraz 112 l/h przy dawce 1,3 mg/m² pc. Po podaniu kolejnych dawek wartości te ulegały znaczącemu zmniejszeniu i mieściły się w zakresie od 15 do 32 l/h przy dawce 1,0 mg/m² pc. oraz od 18 do 32 l/h przy dawce 1,3 mg/m² pc.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii. Badanie objęło 61 pacjentów, głównie z guzami litymi, u których występowały zaburzenia czynności wątroby o różnym nasileniu. Zastosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.¹⁰

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano zmian w wartości AUC bortezomibu znormalizowanej do dawki w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie znormalizowanych do dawki średnich wartości AUC o około 60%. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej oraz dokładne monitorowanie stanu klinicznego.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami nerek

Przeprowadzono specjalne badanie farmakokinetyczne u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek. Pacjentów klasyfikowano według wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• Prawidłowa czynność nerek (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m² pc., n=12)
• Łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m² pc., n=10)
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m² pc., n=9)
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc., n=3)

Dodatkowo, do badania włączono grupę pacjentów dializowanych (n=8), którym podawano lek po dializie. Pacjentom podawano dożylnie dawki bortezomibu w zakresie od 0,7 do 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹²

Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu, w tym znormalizowane względem dawki pole pod krzywą (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax), były porównywalne we wszystkich grupach pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek. Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹³

Wpływ wieku pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu oceniano również u 104 pacjentów pediatrycznych (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). Pacjentom podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹⁴

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki stwierdzono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna klirensu wynosiła 7,79 L/h/m² (współczynnik zmienności 25%), objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 834 L/m² (CV 39%), a okres półtrwania w fazie eliminacji 100 godzin (CV 44%).¹⁵

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co szczególnie istotne, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co sugeruje, że droga eliminacji leku jest zbliżona w obu grupach wiekowych.¹⁶