Specjalne ostrzeżenia
Vasilip

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Vasilip

Produkt leczniczy Vasilip, zawierający symwastatynę w dawkach 10 mg, 20 mg lub 40 mg, wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku oraz zalecane środki ostrożności.¹

Miopatia i rabdomioliza – ryzyko i czynniki predysponujące

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię, która objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości przekraczających ponad 10-krotnie górną granicę normy. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów w wyniku tych powikłań.²

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zależne od dawki produktu. Badania kliniczne wykazały następującą częstość występowania miopatii w zależności od dawki dobowej:

Należy zwrócić uwagę, że w badaniach klinicznych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje.³

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg na dobę. Istotne jest, że około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wynosiła w przybliżeniu 0,1%.⁴

Szczególne zalecenia dotyczące dawki 80 mg

Ryzyko wystąpienia miopatii jest znacznie większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi schematami leczenia statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu dawkę 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z:

• Ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• Brakiem osiągnięcia celu terapeutycznego przy stosowaniu mniejszych dawek
• Korzystnym stosunkiem przewidywanych korzyści do potencjalnego ryzyka

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję, należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami.⁵

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego – zwiększone ryzyko miopatii

Badania kliniczne wykazały zwiększone ryzyko miopatii u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, którym podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii wynosiła:

• około 0,05% u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367)
• około 0,24% u pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468)

W związku z powyższym, przy przepisywaniu symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego należy zachować szczególną ostrożność i stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku.⁶

Wpływ zmniejszonej aktywności białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może powodować wzrost ogólnoustrojowego narażenia na kwas symwastatyny, co zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Taka sytuacja może wystąpić w wyniku:

• Interakcji z lekami hamującymi białka transportowe (np. z cyklosporyną)
• Uwarunkowań genetycznych – obecności określonego genotypu SLCO1B1 c.521T>C

U pacjentów posiadających allel c.521T>C genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Ryzyko miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi w populacji ogólnej około 1%, jednak znacznie różni się w zależności od genotypu:^{C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej.”>7}

Należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg, aby ocenić stosunek korzyści do ryzyka u danego pacjenta i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Należy pamiętać, że nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza całkowicie możliwości wystąpienia miopatii.⁸

Zasady oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Przy oznaczaniu aktywności kinazy kreatynowej (CK) należy przestrzegać następujących zasad:

• Nie wykonywać oznaczenia po męczącym wysiłku fizycznym
• Unikać oznaczania przy istnieniu innych przyczyn mogących powodować zwiększenie aktywności CK
• Jeżeli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku

Powyższe zalecenia mają na celu uniknięcie trudności w interpretacji wyników i zapewnienie właściwej diagnozy.⁹

Zalecenia przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹⁰

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Podeszły wiek (≥65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy zawsze rozważyć stosunek spodziewanych korzyści leczenia do związanego z nim ryzyka i zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.¹¹

Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznawanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹²

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy:

1. Oznaczyć aktywność CK
2. Przerwać podawanie symwastatyny, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym
3. Rozważyć odstawienie symwastatyny nawet przy mniejszym wzroście CK, jeśli niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort
4. Odstawić lek, jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.¹³

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakterystyczne cechy kliniczne IMNM to:

• Utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych
• Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami

Rozpoznanie tego schorzenia wymaga specjalistycznej diagnostyki i odpowiedniego leczenia, ponieważ objawy mogą utrzymywać się pomimo odstawienia statyny.¹⁴

Monitorowanie miopatii przy stosowaniu dużych dawek

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii. Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Należy jednak pamiętać, że takie monitorowanie nie daje pewności uniknięcia rozwoju miopatii.¹⁵

Postępowanie przed zabiegami chirurgicznymi

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Jest to działanie zapobiegawcze mające na celu zminimalizowanie ryzyka powikłań mięśniowych w okresie okołooperacyjnym.¹⁶

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcjami lekowymi

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi lekami, w szczególności z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:
  • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
  • Antybiotyki: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
  • Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir)
  • Leki przeciwwirusowe: boceprewir, telaprewir
  • Nefazodon
  • Produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Innymi lekami zwiększającymi ryzyko miopatii:
  • Gemfibrozyl
  • Cyklosporyna
  • Danazol

Stosowanie powyższych produktów leczniczych z symwastatyną jest przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie ryzyka miopatii i rabdomiolizy.¹⁷

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną następujących leków:

• Amiodaron
• Amlodypina
• Werapamil
• Diltiazem

Stosowanie tych leków wymaga szczególnej ostrożności i dostosowania dawki symwastatyny. Ponadto ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami.¹⁸

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko miopatii może ulec zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem.¹⁹