Właściwości farmakodynamiczne
Vasilip 20 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Symwastatyna (Vasilip) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) i jest klasyfikowana kodem ATC: C10AA01. Jest to lek o dobrze udokumentowanym działaniu hipolipemizującym, stosowany głównie w leczeniu hipercholesterolemii i redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna podawana jest doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który dopiero w wątrobie ulega hydrolizie do postaci aktywnej – odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ta forma stanowi właściwy inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian. Kluczowe znaczenie tego etapu wynika z faktu, że jest to wczesny i limitujący etap w całej kaskadzie biosyntezy cholesterolu. Zahamowanie tego procesu wpływa bezpośrednio na spowolnienie syntezy cholesterolu w organizmie.²

Efekty farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne symwastatyny charakteryzuje się złożonym wpływem na metabolizm lipoprotein. Lek powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) niezależnie od jego wyjściowego poziomu – zarówno w przypadkach podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Mechanizm tego działania jest wieloczynnikowy i obejmuje:

• Obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C)
• Indukcję receptorów LDL o wysokim powinowactwie
• Zmniejszenie produkcji cząsteczek LDL-C
• Zwiększenie katabolizmu LDL-C

Warto podkreślić, że symwastatyna prowadzi również do znaczącego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B w surowicy. Dodatkowo, obserwuje się korzystny wpływ na inne frakcje lipidowe – niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Te zmiany skutkują korzystną modyfikacją stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunku LDL do HDL-C, które ulegają obniżeniu.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u pacjentów z ryzykiem choroby wieńcowej

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, z których najważniejsze to badanie HPS (Heart Protection Study) oraz 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). Badania te dostarczyły istotnych dowodów na korzyści kliniczne wynikające ze stosowania tego leku, szczególnie w populacjach pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.⁴

W badaniu HPS uczestniczyło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat, u których występowała choroba naczyń wieńcowych, inna zarostowa choroba tętnic lub cukrzyca, niezależnie od obecności hiperlipidemii. Badanie objęło 10 269 pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg na dobę oraz 10 267 pacjentów otrzymujących placebo przez średnio 5 lat. Istotnym jest fakt, że wyjściowe stężenia LDL-C były zróżnicowane wśród uczestników: u 33% pacjentów były poniżej 116 mg/dl, u 25% mieściły się w przedziale 116-135 mg/dl, a u 42% przekraczały 135 mg/dl.⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę spowodowało:

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 12,9% vs 14,7% (p=0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p=0,0005) z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Redukcję ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 27% (p<0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby wykonania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p<0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)
• Redukcję ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p<0,0001)
• Zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)

Co istotne, w podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzyko powikłań naczyniowych, konieczność rewaskularyzacji obwodowej, amputacji kończyn oraz częstość owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293). Co ważne, korzystne efekty były podobne we wszystkich podgrupach pacjentów – bez względu na wiek, płeć, obecność nadciśnienia czy wyjściowe stężenie LDL-C.<sup data-drug="Vasilip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznym stopniu powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p= 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p= 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p< 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 6

Badanie 4S u pacjentów z chorobą wieńcową

Z kolei w badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu na początku badania wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie oparte na diecie i standardowych lekach, a dodatkowo symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n=2 221) lub placebo (n=2 223) przez okres średnio 5,4 lat.⁷

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Zredukowała ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych o 28%

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami serca i naczyń.⁸

Badanie SEARCH – porównanie dawek

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność symwastatyny w dawce 80 mg z dawką 20 mg w zakresie wpływu na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 6,7 roku.⁹

Wyniki badania nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania MVE między grupami leczonymi różnymi dawkami symwastatyny:

• Symwastatyna 20 mg: 1553 (25,7%) pacjentów
• Symwastatyna 80 mg: 1477 (24,5%) pacjentów
• RR 0,94; 95% CI: 0,88 do 1,01

Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między dwiema grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. W zakresie bezpieczeństwa należy zwrócić uwagę, że częstość występowania miopatii w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg wynosiła około 1,0% w porównaniu do 0,02% w grupie przyjmującej 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, natomiast w kolejnych latach częstość wynosiła około 0,1% rocznie.¹⁰

Efekty w pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że lek ten powodował średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%.¹¹

Z kolei w badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, uzyskano następujące wyniki:

• Mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów: 28% (40 mg) i 33% (80 mg), w porównaniu do 2% w grupie placebo
• Średni wzrost stężenia HDL-C: 13% (40 mg) i 16% (80 mg), w porównaniu do 3% w grupie placebo

Dane te potwierdzają zależne od dawki działanie symwastatyny na różne frakcje lipidowe u pacjentów z zaburzeniami gospodarki lipidowej.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny zostały ocenione również w populacji pediatrycznej, w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, które objęło 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH).¹³

Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica >189 mg/dl. Protokół dawkowania symwastatyny zakładał podawanie leku raz na dobę wieczorem, początkowo w dawce 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, następnie 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a na koniec 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, przyjmując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.^{189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>14}

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.¹⁵

Efekty leczenia u dzieci i młodzieży

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w schemacie dawek rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych) uzyskano następujące zmiany w porównaniu z placebo:

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) nie zostały jeszcze w pełni określone.¹⁶

Warto także zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Ponadto, nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w kontekście obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹⁷