Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Vasilip

Produkt leczniczy Vasilip zawiera substancję czynną symwastatynę, dostępną w dawkach 10 mg, 20 mg lub 40 mg w postaci tabletek powlekanych. Symwastatyna jest podawana w formie nieaktywnego laktonu, który w organizmie ulega przekształceniu do formy aktywnej farmakologicznie. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji.¹

Forma farmakologiczna i aktywacja

Symwastatyna występuje w formie nieaktywnego laktonu, który in vivo podlega procesowi hydrolizy do odpowiedniego beta-hydroksykwasu – związku będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w tkance wątrobowej, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Ta aktywacja metaboliczna ma kluczowe znaczenie dla działania farmakologicznego leku.²

Należy zaznaczyć, że dane farmakokinetyczne dotyczą wyłącznie pacjentów dorosłych, gdyż informacje odnośnie farmakokinetyki u dzieci i młodzieży nie są dostępne.³

Proces wchłaniania

Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Znaczna część wchłoniętej dawki ulega wychwytowi w wątrobie w wyniku efektu pierwszego przejścia. Proces ten jest zależny od przepływu krwi w tkance wątrobowej, która stanowi również główne miejsce działania formy aktywnej leku.⁴

Po doustnym podaniu symwastatyny, biodostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ogólnym jest niewielka i wynosi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – około 1-2 godziny po przyjęciu leku. Ważnym aspektem praktycznym jest brak wpływu posiłków na proces wchłaniania symwastatyny, co daje możliwość elastycznego dawkowania leku względem posiłków.⁵

Badania farmakokinetyczne po pojedynczym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wykazały, że nie dochodzi do kumulacji leku w organizmie przy wielokrotnym dawkowaniu.⁶

Dystrybucja leku

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza przekraczający 95%. Ta cecha ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz wpływa na jego dostępność biologiczną i interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.^{95%) wiązane z białkami.”>7}

Metabolizm i eliminacja

Symwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale enzymu CYP3A4 z cytochromu P450. Jest to istotna informacja kliniczna ze względu na możliwość występowania interakcji z inhibitorami i induktorami tego enzymu.⁸

W osoczu ludzkim można zidentyfikować kilka metabolitów symwastatyny. Głównymi z nich są beta-hydroksykwas (forma aktywna) oraz cztery inne aktywne metabolity.⁹

Eliminacja symwastatyny przebiega dwoma drogami:

• Drogą nerkową – około 13% podanej doustnie dawki jest wydalane z moczem w ciągu 96 godzin.
• Drogą jelitową – około 60% dawki jest wydalane z kałem w ciągu 96 godzin. Frakcja ta obejmuje zarówno niewchłonięty lek, jak i metabolity wydalone z żółcią.¹⁰

Okres półtrwania beta-hydroksykwasu (aktywnego metabolitu) po podaniu dożylnym wynosi średnio 1,9 godziny. Jedynie niewielka ilość (około 0,3%) dawki podanej dożylnie jest wydalana z moczem w postaci inhibitorów.¹¹

Transport leku w organizmie

Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do wnętrza hepatocytów przy udziale białka transportującego OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1). Ponadto symwastatyna stanowi substrat dla transportera pompy lekowej BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).¹²

Wpływ polimorfizmu genetycznego na farmakokinetykę

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę symwastatyny jest obecność określonych wariantów genetycznych. U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 c.521T>C obserwuje się zmniejszoną aktywność transportera OATP1B1, co prowadzi do zwiększonego narażenia na kwas symwastatyny w porównaniu z osobami o genotypie TT (najczęściej występującym w populacji):

• U heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) – średnie narażenie (AUC) wynosi 120% wartości obserwowanej u osób z genotypem TT
• U homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) – średnie narażenie (AUC) wynosi 221% wartości obserwowanej u osób z genotypem TT^{C występuje mniejsza aktywność OATP1B1. Średnie narażenie (AUC) na główny czynny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u homozygotycznych nosicieli (CC) w porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT).”>13}

Allel C występuje u około 18% populacji europejskiej. U pacjentów będących nosicielami tego allelu występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy, z powodu zwiększonego narażenia na kwas symwastatyny.¹⁴