Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ValproLEK 500

ValproLEK 500 (walproinian sodu) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na liczne zagrożenia i potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono kluczowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które powinny być przestrzegane przez lekarzy przepisujących ten lek.¹

Program zapobiegania ciąży – kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży

Walproinian cechuje się wysokim potencjałem teratogennym, a dzieci narażone na ten lek w życiu płodowym mają znacznie podwyższone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych.²

ValproLEK 500 jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:

• W leczeniu padaczki:
  • w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia
  • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży
• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej:
  • w ciąży
  • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży

³

Warunki programu zapobiegania ciąży

Program zapobiegania ciąży obejmuje następujące elementy:⁴

• Lekarz przepisujący musi zapewnić, że zostały indywidualnie ocenione okoliczności każdej pacjentki, przedyskutowano je wspólnie, zagwarantowano jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne oraz upewniono się, że pacjentka rozumie ryzyko i zna środki minimalizacji tego ryzyka.
• U każdej pacjentki należy ocenić możliwość zajścia w ciążę.
• Pacjentka musi potwierdzić zrozumienie ryzyka wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych, w tym skali tych zagrożeń dla dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym.
• Pacjentka powinna rozumieć konieczność przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby podczas leczenia.
• Pacjentka musi zostać poinstruowana odnośnie antykoncepcji i być w stanie stosować skuteczną antykoncepcję nieprzerwanie przez cały okres leczenia walproinianem.
• Pacjentka musi rozumieć potrzebę regularnych (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.
• Pacjentka powinna rozumieć potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko planuje ciążę, aby omówić zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji.
• Pacjentka musi rozumieć potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem w przypadku ciąży.
• Pacjentka powinna otrzymać poradnik dla pacjentki.
• Pacjentka musi potwierdzić zrozumienie zagrożeń i niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem).

⁵

Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że nie ma ryzyka ciąży.⁶

Dzieci i młodzież płci żeńskiej

Lekarze przepisujący walproinian muszą zapewnić, aby:⁷

• Rodzice/opiekunowie dziewczynek rozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja.
• Rodzice/opiekunowie dziewczynek z menstruacją otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń dla dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym.

⁸

U pacjentek z menstruacją lekarz przepisujący musi corocznie ponownie oceniać potrzebę terapii walproinianem i rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne.⁹

Test ciążowy

Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży.¹⁰

Zapobieganie ciąży

Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia. Pacjentki te muszą otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i w razie potrzeby poradę antykoncepcyjną.¹¹

Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji.¹²

Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę

Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść.¹³

Planowanie ciąży

W przypadku wskazania: padaczka
Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.¹⁴

W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa
Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.¹⁵

W razie ciąży

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży.¹⁶

Rola farmaceuty

Farmaceuta musi upewnić się, że:¹⁷

• Przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie.
• Pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży.

Materiały edukacyjne

Podmiot Odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne, które podkreślają ostrzeżenia i dostarczają wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz zawierają szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki. Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę.¹⁸

Stosowanie u pacjentów płci męskiej

Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem.¹⁹

W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni:²⁰

• Poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku zaburzeń neurorozwojowych.
• Omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia.

Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.²¹

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.²²

Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta.²³

Interakcje z produktami zawierającymi estrogeny

Produkty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego walproinianu. Lekarz przepisujący walproinian powinien sprawdzać odpowiedź kliniczną (kontrolę napadów padaczkowych lub nastroju) na początku stosowania lub po odstawieniu produktu zawierającego estrogen. Walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.²⁴

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Objawy hematologiczne

Stosowanie walproinianu wiąże się z występowaniem małopłytkowości, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy i pancytopenii, niekiedy o ciężkim przebiegu. Zaleca się kontrolę liczby krwinek, w tym płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym oraz w przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień.²⁵

Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny zwiększa częstość leukopenii.²⁶

Uszkodzenie szpiku kostnego

Pacjentów z występującym wcześniej uszkodzeniem szpiku należy ściśle monitorować.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

W związku z zastosowaniem walproinianu sodu opisywano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasami kończące się zgonem. Największe ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, występuje u:²⁸

• Niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza w połączeniu z:
  • Uszkodzeniem mózgu
  • Upośledzeniem umysłowym
  • Chorobami zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym
  • Rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak niedobór karnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego
  • Zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie

U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem. Zagrożenie jest większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza u bardzo małych dzieci.²⁹

U dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby. U dzieci w wieku poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, jeśli jego zastosowanie jest rozważane. Jednak przed rozpoczęciem leczenia pacjentów tej grupy należy ocenić możliwe korzyści z terapii wobec ryzyka uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki.³⁰

Objawy kliniczne uszkodzenia wątroby

Objawy kliniczne mają zasadnicze znaczenie dla wczesnego rozpoznania. Należy zwrócić uwagę na następujące zaburzenia, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki:³¹

• Nieswoiste objawy, takie jak osłabienie, jadłowstręt, apatia, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha
• Nawrót lub zaostrzenie napadów drgawkowych
• Wydłużenie czasu krwawienia

Należy ostrzec pacjenta lub rodziców leczonego dziecka o możliwości wystąpienia takich objawów oraz zalecić niezwłoczne powiadomienie o nich lekarza prowadzącego.³²

Monitorowanie czynności wątroby w celu wykrycia działania toksycznego

Czynność wątroby należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Szczególnie ważny jest nieprawidłowo długi czas protrombinowy, świadczący o zaburzeniu syntezy białek.³³

Jeśli wyniki badań czynności wątroby (aktywność aminotransferaz i (lub) stężenie bilirubiny, i (lub) fibrynogenu lub innych czynników krzepnięcia) są znacząco zmienione, leczenie należy przerwać. Dla ostrożności należy również odstawić salicylany (jeśli były stosowane), gdyż uszkodzenie wątroby wywołane kwasem walproinowym może być bardzo zbliżone do zespołu Reye’a.³⁴

Podobnie jak w przypadku większości leków przeciwpadaczkowych, na początku leczenia może wystąpić izolowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych. Jeśli wystąpią takie zmiany, wskazane jest rozszerzenie zakresu badań (włącznie z oznaczeniem PTT); można rozważyć zmianę dawki, a badania należy powtórzyć w razie konieczności.³⁵

Zapalenie trzustki

Opisywano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem. Szczególnie narażone są małe dzieci, a ryzyko maleje wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być napady padaczkowe o ciężkim przebiegu i zaburzenia neurologiczne w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa niebezpieczeństwo zejścia śmiertelnego.³⁶

Pacjentów z ostrym bólem brzucha podczas leczenia kwasem walproinowym należy niezwłocznie zbadać, a w przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki przerwać leczenie kwasem walproinowym.³⁷

Sytuacje wymagające przerwania leczenia

Należy rozważyć niezwłoczne przerwanie leczenia, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów:³⁸

• Pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny
• Kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki
• Zaburzenia krzepnięcia
• Zwiększenie ponad 2-3 razy aktywności AspAT lub AlAT, nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki)
• Umiarkowane zwiększenie (do 1,5 raza) aktywności AspAT lub AlAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką
• Znaczne zmiany parametrów krzepnięcia
• Wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki

Hiperamonemia z objawami neurologicznymi

Jeśli podejrzewane są zaburzenia enzymatyczne w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii wywołanej działaniem kwasu walproinowego.³⁹

U pacjentów leczonych kwasem walproinowym, u których wystąpi hiperamonemia, należy również zbadać możliwość zaburzeń cyklu mocznikowego. Jeśli nagłe przerwanie leczenia kwasem walproinowym jest konieczne ze względu na objawy działania toksycznego (takie jak nasilona apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zwiększenie częstości napadów drgawkowych), podczas odstawiania należy podawać odpowiednią dawkę innego leku przeciwpadaczkowego.⁴⁰

Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołaną stosowaniem walproinianu ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.⁴¹

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in.:⁴²

• Niewyjaśnioną encefalopatię
• Lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną)
• Stan padaczkowy
• Opóźnienia w rozwoju
• Regresję psychoruchową
• Neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową
• Miopatię
• Ataksję móżdżkową
• Oftalmoplegię
• Powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej

Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń.⁴³

Nasilone napady drgawkowe

Rozpoczęcie stosowania leku przeciwpadaczkowego może w rzadkich przypadkach prowadzić do nasilenia napadów drgawkowych lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.⁴⁴

Wywołanie napadów drgawkowych

Walproinian nie wywołuje napadów drgawek toniczno-klonicznych ani częściowych złożonych, co jest istotne u pacjentów z napadami nieświadomości. Rzadko mogą występować napady astatyczno-miokloniczne.⁴⁵

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Interakcja z karbapenemami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianu sodu z antybiotykami z grupy karbapenemów.⁴⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zastosowanie walproinianu może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników oznaczenia związków ketonowych w moczu standardową metodą z nitroprusydkiem.⁴⁷

Zwiększenie masy ciała

Pacjentów należy ostrzec o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia i konieczności podjęcia środków w celu zminimalizowania tego działania. Ponieważ jest to czynnik ryzyka dla zespołu policystycznych jajników, przyrost masy ciała należy starannie kontrolować.⁴⁸

Pacjenci z układowym toczniem rumieniowatym

Kwas walproinowy może, choć rzadko, indukować wystąpienie układowego tocznia rumieniowatego oraz powodować nawrót istniejącej choroby. Dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć stosunek korzyści ze stosowania produktu ValproLEK 500 do możliwego ryzyka.⁴⁹

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, notowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego zagrożenia podczas stosowania kwasu walproinowego.⁵⁰

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.⁵¹

Skojarzone stosowanie z lamotryginą

Skojarzone stosowanie lamotryginy i kwasu walproinowego zwiększa ryzyko reakcji skórnych (ciężkich), zwłaszcza u dzieci.⁵²

Niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II

Pacjentów z rozpoznanym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas leczenia walproinianem.⁵³

Alkohol

Nie zaleca się picia alkoholu w trakcie leczenia walproinianem.⁵⁴

Zawartość sodu w preparacie ValproLEK 500

ValproLEK 500 zawiera 49,2 mg sodu na tabletkę, co odpowiada około 2,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka walproinianu 60 mg/kg mc. odpowiada 22% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u pacjentów o masie ciała 75 kg.⁵⁵

Zawartość sodu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 500 jest uznana za dużą. Należy to uwzględnić szczególnie u pacjentów stosujących dietę z ograniczoną ilością sodu.⁵⁶

Uwaga: Szkielet tabletek ValproLEK 500 wydalany jest z kałem.⁵⁷