Wpływ walproinianu na płodność, ciążę i laktację

Walproinian jest substancją czynną o istotnym wpływie na płodność, przebieg ciąży i laktację. Kluczowe znaczenie ma przekazanie przez lekarza szczegółowych informacji pacjentkom w wieku rozrodczym, planującym ciążę, będącym w ciąży lub karmiącym piersią, a także mężczyznom planującym ojcostwo. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje, które lekarze powinni przekazać pacjentom dotyczące stosowania walproinianu w powyższych stanach klinicznych.¹

Przeciwwskazania walproinianu u kobiet w ciąży

Walproinian podlega istotnym ograniczeniom w stosowaniu u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na udokumentowane poważne działania niepożądane na płód. Należy przekazać pacjentkom jednoznaczne informacje, że:²

• W leczeniu padaczki walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia
• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w czasie ciąży
• U kobiet w wieku rozrodczym walproinian można stosować jedynie wówczas, gdy spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży

Lekarz ma obowiązek poinformować pacjentkę o tych przeciwwskazaniach przed rozpoczęciem terapii oraz regularnie podczas kontynuowania leczenia, zwłaszcza gdy pacjentka wchodzi w wiek rozrodczy.³

Teratogenność walproinianu i wpływ na rozwój płodu

Lekarz musi przekazać pacjentce szczegółowe informacje o ryzyku narażenia płodu na działanie walproinianu, podkreślając, że:⁴

• Zarówno monoterapia, jak i politerapia z użyciem walproinianu w ciąży wiążą się z wysokim ryzykiem wad wrodzonych u dziecka
• Terapia wielolekowa zawierająca walproinian niesie ze sobą jeszcze większe ryzyko wad wrodzonych niż monoterapia
• Walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u ludzi, jak i u zwierząt

Wrodzone wady rozwojowe po ekspozycji na walproinian

Metaanalizy danych pokazują, że u dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży, wrodzone wady rozwojowe występują u 10,73% (95% przedział ufności: 8,16-13,29). Jest to znacząco wyższe ryzyko niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi ono około 2-3%. Lekarz powinien wyjaśnić pacjentce, że ryzyko to zależy od dawki, jednak nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.⁵

Do najczęstszych wad rozwojowych, o których lekarz powinien poinformować pacjentkę, należą:⁶

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza (przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych)
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Pacjentkę należy również poinformować o możliwości wystąpienia wad narządu słuchu i wzroku u płodu:⁷

• Zaburzenia słuchu lub głuchota – mogą być spowodowane wrodzonymi wadami ucha i/lub nosa (efekt wtórny) lub bezpośrednim działaniem toksycznym na funkcje słuchowe
• Opisywano zarówno jednostronną, jak i obustronną głuchotę
• W większości przypadków zaburzenia słuchu nie ustępują

Walproinian może również wpływać na rozwój narządu wzroku u płodu:⁸

• Wady rozwojowe oka, takie jak szczelina oka (coloboma) i małoocze
• Wady te często występują razem z innymi wadami wrodzonymi
• Tego typu wady mogą wpływać na widzenie

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu płodu na walproinian

Lekarz powinien szczegółowo omówić z pacjentką potencjalny wpływ walproinianu na rozwój neurologiczny dziecka:⁹

• Narażenie na walproinian w życiu płodowym może negatywnie wpływać na rozwój psychiczny i fizyczny dziecka
• Ryzyko zależy od dawki, jednak nie ustalono dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje
• Ryzyko występuje przez cały okres ciąży, nie można wskazać okresu, w którym jest ono najmniejsze

U dzieci w wieku przedszkolnym narażonych na walproinian w życiu płodowym obserwowano następujące opóźnienia rozwojowe:¹⁰

• U 30-40% dzieci występują opóźnienia we wczesnym rozwoju
• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią

U dzieci w wieku szkolnym narażonych na walproinian w życiu płodowym zaobserwowano:¹¹

• Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci 6-letnich był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe
• Ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki

Badania długoterminowe wykazały zwiększone ryzyko zaburzeń rozwojowych:¹²

• Około trzykrotnie zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu
• Około pięciokrotnie zwiększone ryzyko autyzmu dziecięcego
• Około 1,5-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju objawów deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD)¹³

Postępowanie u kobiet w ciąży otrzymujących walproinian

W przypadku pacjentki, która zaszła w ciążę podczas leczenia walproinianem, lekarz powinien podjąć następujące działania:¹⁴

• Natychmiast skierować pacjentkę do specjalisty w celu rozważenia alternatywnych możliwości leczenia
• Poinformować o ryzyku powikłań, szczególnie napadów toniczno-klonicznych i stanów padaczkowych z niedotlenieniem, które mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka¹⁵

W wyjątkowych przypadkach, gdy walproinian musi być stosowany w leczeniu padaczki w ciąży (brak alternatywnych metod leczenia), lekarz powinien zalecić:¹⁶

• Stosowanie najniższej skutecznej dawki
• Podzielenie dawki dobowej na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważenie zastosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak ValproLEK 500, tabletki o przedłużonym uwalnianiu), które pozwalają uniknąć wysokich stężeń w osoczu

Dodatkowo, lekarz powinien:¹⁷

• Skierować pacjentkę i jej partnera do specjalisty doświadczonego w teratologii w celu oceny i uzyskania porady
• Wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnych wad cewy nerwowej lub innych wad
• Zalecić suplementację kwasem foliowym przed ciążą, co może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej (choć nie zapobiega to wadom wrodzonym związanym z ekspozycją na walproinian)

Ryzyko u noworodków po ekspozycji na walproinian w okresie płodowym

Lekarz powinien poinformować pacjentkę o możliwych powikłaniach u noworodka, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży:¹⁸

Zespół krwotoczny

• Występuje bardzo rzadko u noworodków
• Związany jest z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub zmniejszeniem wartości innych czynników krzepnięcia
• Zgłaszano także przypadki afibrynogenemii, która może być śmiertelna
• Zespół ten należy odróżnić od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz innymi induktorami enzymatycznymi
• U noworodków należy oznaczyć liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi¹⁹

Inne powikłania obejmują:²⁰

• Hipoglikemię u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży
• Niedoczynność tarczycy u noworodków eksponowanych na walproinian w życiu płodowym

Możliwe jest również wystąpienie objawów odstawienia u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Objawy te mogą obejmować:²¹

• Pobudzenie
• Drażliwość
• Nadpobudliwość
• Drżenie
• Hiperkinezję
• Zaburzenia napięcia mięśniowego
• Drgawki
• Zaburzenia odżywiania

Wpływ walproinianu na płodność

Lekarz powinien omówić z pacjentką wpływ walproinianu na płodność:²²

• U kobiet stosujących walproinian zgłaszano:
• Brak miesiączki
• Policystyczne jajniki
• Podwyższone stężenie testosteronu

Walproinian może również wpływać na płodność u mężczyzn. W większości przypadków zaburzenia te są odwracalne po odstawieniu leku:²³

• Zaburzenia płodności są w większości przypadków odwracalne po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia
• W niektórych przypadkach znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność
• Istnieją jednak przypadki, w których odwracalność niepłodności męskiej nie została potwierdzona

Potencjalne ryzyko u dzieci ojców leczonych walproinianem

Badania obserwacyjne wskazują na możliwe zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem:²⁴

• Retrospektywne badanie obserwacyjne z krajów skandynawskich wykazało zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci w wieku 0-11 lat, których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem
• Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07) w porównaniu z dziećmi ojców leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem
• Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem²⁵

Lekarz powinien przekazać pacjentom płci męskiej następujące zalecenia:²⁶

• Stosowanie skutecznej antykoncepcji (również dla partnerki) podczas leczenia walproinianem i przez 3 miesiące po jego zakończeniu
• Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu²⁷
• W przypadku planowania poczęcia dziecka należy omówić z lekarzem możliwości alternatywnego leczenia²⁸

Karmienie piersią a stosowanie walproinianu

Lekarz powinien poinformować pacjentkę o przenikaniu walproinianu do mleka i możliwych powikłaniach:²⁹

• Walproinian przenika do mleka ludzkiego w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy
• U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące walproinian obserwowano zaburzenia hematologiczne
• Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki³⁰