Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ValproLEK 500

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania walproinianu sodu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku. Dane te obejmują wyniki badań teratogenności, mutagenności, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość, które zostały przeprowadzone na różnych modelach zwierzęcych.

Działanie teratogenne

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano wyraźne właściwości teratogenne kwasu walproinowego. Ekspozycja na walproinian w życiu płodowym powodowała morfologiczne i funkcjonalne zmiany w układzie słuchowym zarówno u szczurów, jak i myszy. Walproinian indukował wady rozwojowe wielu narządów u myszy, szczurów i królików, co potwierdza jego znaczący potencjał teratogenny.¹

Badania mutagenności i genotoksyczności

Ocena potencjału mutagennego walproinianu przyniosła zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego i drogi podania leku. W badaniach in vitro walproinian nie wykazywał działania mutagennego u bakterii ani w teście na komórkach chłoniaka myszy. Nie stwierdzono również indukcji naprawy DNA w pierwotnych hodowlach hepatocytów szczura.²

Wyniki badań in vivo były natomiast niejednoznaczne i zależne od drogi podania leku:

• Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) – walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy.³
• Po podaniu dootrzewnowym – obserwowano zwiększone pękanie nici DNA i uszkodzenie chromosomów u gryzoni.⁴

W badaniach klinicznych odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką narażonych na walproinian w porównaniu z nieleczonymi zdrowymi osobami. Jednakże porównania między pacjentami z padaczką leczonymi walproinianem a nieleczonymi pacjentami z padaczką przyniosły sprzeczne wyniki. Znaczenie kliniczne tych wyników badań DNA/chromosomów pozostaje nieznane.⁵

Działanie rakotwórcze

Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań dotyczących działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem walproinianu.⁶

Wpływ na rozrodczość

Wpływ na potomstwo

U potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w życiu płodowym zaobserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Podobne zmiany behawioralne stwierdzono również w drugim pokoleniu, a mniej wyraźne w trzecim pokoleniu myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk oraz ich znaczenie kliniczne nie zostały ostatecznie wyjaśnione.⁷

Wpływ na płodność męską

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano następujące efekty u zwierząt dorosłych:

• U dorosłych szczurów po podaniu doustnym dawek 1250 mg/kg mc./dobę notowano zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder.⁸
• U dorosłych psów po podaniu doustnym dawek 150 mg/kg mc./dobę obserwowano podobne zmiany.⁹

W badaniach na młodych szczurach stwierdzono:

• Zmniejszenie masy jąder obserwowano jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo lub dożylnie), bez związanych z tym zmian histopatologicznych.¹⁰
• Przy dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców.¹¹

Na podstawie tych danych młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe. Znaczenie wyników badań dotyczących jąder w populacji dzieci i młodzieży nie zostało jednoznacznie określone.¹²

Badania płodności

W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców. Jednakże niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi w praktyce klinicznej.¹³