Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Triplixam

Lek Triplixam, zawierający połączenie peryndoprylu, indapamidu i amlodypiny, został przebadany w warunkach przedklinicznych pod kątem bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań przedklinicznych dla poszczególnych substancji czynnych oraz ich kombinacji.¹

Peryndopryl – badania przedkliniczne

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu podawanego drogą doustną szczurom i małpom stwierdzono, że głównym narządem narażonym były nerki. Wykazano, że uszkodzenia nerek były odwracalne, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego.²

Badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego peryndoprylu.³

Podczas badań toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie zaobserwowano działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Należy jednak zwrócić uwagę, że inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, jako grupa leków, mogą powodować działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co może prowadzić do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików, uszkodzenia nerek i zwiększenia śmiertelności około- i poporodowej.⁴

Płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów nie była zaburzona po podaniu peryndoprylu. Długookresowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego tej substancji.⁵

Indapamid – badania przedkliniczne

Badania z zastosowaniem doustnych dużych dawek indapamidu (od 40 do 8000 razy większych od dawki terapeutycznej) u różnych gatunków zwierząt wykazały nasilenie działania moczopędnego tej substancji.⁶

W badaniach ostrej toksyczności indapamidu podawanego drogą dożylną lub dootrzewnową główne objawy zatrucia, takie jak spowolnienie oddechu i obwodowy rozkurcz naczyń, były związane z farmakologicznymi właściwościami tej substancji.⁷

Badania genotoksyczności i karcynogenności nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego indapamidu.⁸

Badania toksycznego wpływu indapamidu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach, myszach i królikach nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego. Płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów nie była zaburzona po podaniu tej substancji.⁹

Połączenie peryndoprylu i indapamidu – badania przedkliniczne

Preparat złożony zawierający peryndopryl i indapamid charakteryzuje się nieznacznie większą toksycznością niż każdy z jego składników osobno. Badania na szczurach wykazały, że objawy ze strony nerek nie wydają się być bardziej nasilone po podaniu kombinacji tych substancji.¹⁰

Jednakże preparat złożony powoduje objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej u psów, a u szczurów objawy toksyczności dla matek wydają się być bardziej nasilone w porównaniu z samym peryndoprylem. Warto podkreślić, że te działania niepożądane obserwowano przy dawkach odpowiadających znacznemu marginesowi bezpieczeństwa w porównaniu ze stosowanymi dawkami terapeutycznymi.¹¹

Badania przedkliniczne przeprowadzone oddzielnie dla peryndoprylu i indapamidu nie wykazały genotoksycznego, rakotwórczego ani teratogennego działania tych substancji.¹²

Amlodypina – badania przedkliniczne

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹³

Wpływ amlodypiny na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność u szczurów przy dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W badaniu tym samcom podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem.¹⁴

W innym badaniu przeprowadzonym na szczurach, którym podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg m.c.) przez 30 dni, zaobserwowano następujące zmiany:¹⁵

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Badania działania rakotwórczego amlodypiny

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg m.c./dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa badana dawka, która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej dla ludzi (10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁶

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁷

Wszystkie powyższe dane odnoszą się do pacjenta o masie ciała wynoszącej 50 kg.¹⁸