Właściwości farmakodynamiczne leku Triplixam

Triplixam to preparat złożony zawierający trzy substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego: peryndopryl z argininą (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę), indapamid (chlorosulfamylowy lek moczopędny) oraz amlodypinę (antagonista wapnia z grupy dihydropirydyny). Ta kombinacja umożliwia skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹

Lek należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny, antagonistów wapnia i diuretyki, o kodzie ATC: C09BX01.²

Farmakologiczne właściwości preparatu Triplixam wynikają z działania poszczególnych substancji czynnych. Warto podkreślić, że skojarzenie peryndoprylu z indapamidem wykazuje addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze.³

Mechanizm działania poszczególnych składników

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitor ACE), który hamuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II (substancję kurczącą naczynia). Dodatkowo, enzym konwertujący stymuluje wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.⁴

Skutkiem działania peryndoprylu jest:

• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego wywołanego przez aldosteron)
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody oraz odruchowej tachykardii (w długotrwałym leczeniu)⁵

Efekt przeciwnadciśnieniowy peryndoprylu występuje również u pacjentów z małym lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy inne metabolity są nieaktywne.⁶

Dodatkowo peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego przez:

• Działanie rozszerzające naczynia żylne, prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu prostaglandyn, co zmniejsza obciążenie wstępne (preload)
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, co redukuje obciążenie następcze (afterload)⁷

Badania u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl powoduje:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Redukcję całkowitego oporu obwodowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• Zwiększenie regionalnych przepływów przez mięśnie
• Poprawę wyników testu wysiłkowego⁸

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek, co prowadzi do zwiększenia wydalania sodu i chlorków w moczu. W mniejszym stopniu zwiększa również wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób diurezę i wykazując działanie przeciwnadciśnieniowe.⁹

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista wapnia), który hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.¹⁰

Działanie farmakodynamiczne

Działanie peryndoprylu i indapamidu

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, preparat złożony zawierający peryndopryl i indapamid wywołuje zależne od dawki działanie obniżające ciśnienie tętnicze zarówno skurczowe jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej lub stojącej. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że jednoczesne podawanie tych dwóch składników powoduje synergiczne obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią każdym z nich.¹¹

Działanie peryndoprylu

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Powoduje obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej.¹²

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe po jednorazowej dawce występuje po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie doby nadal utrzymuje się znaczna blokada enzymu konwertującego angiotensynę (około 80%).¹³

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po jednym miesiącu i utrzymuje się bez tachyfilaksji. Zaprzestanie leczenia nie wywołuje efektu „z odbicia” na nadciśnienie.¹⁴

Peryndopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach oporowych oraz zmniejsza przerost lewej komory serca. W razie potrzeby, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego efektu synergicznego. Połączenie inhibitora ACE z lekiem tiazydowym zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej z samym lekiem moczopędnym.¹⁵

Działanie indapamidu

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje przy dawkach, przy których właściwości moczopędne są minimalne.¹⁶

Działanie hipotensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych. Ponadto, indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.¹⁷

Przy przekroczeniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego, działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal się nasilają. W przypadku nieskutecznego leczenia nie należy zwiększać dawki.¹⁸

Istotną cechą indapamidu jest brak negatywnego wpływu na gospodarkę lipidową (triglicerydy, LDL-cholesterol i HDL-cholesterol) oraz na gospodarkę węglowodanową, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym, co wykazano w badaniach krótko-, średnio- i długookresowych.¹⁹

Działanie amlodypiny

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Chociaż dokładny mechanizm przeciwdławicowy amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, wiadomo, że zmniejsza ona objawy niedokrwienia poprzez dwa mechanizmy:²⁰

• Rozkurczenie obwodowych tętniczek, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload), a tym samym obciążenie serca. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, to odciążenie redukuje zapotrzebowanie mięśnia sercowego na energię i zmniejsza zużycie tlenu.²¹
• Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze zdrowym jak i niedokrwionym, co zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).²²

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa amlodypiny powoduje istotne klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin. Z uwagi na powolny początek działania, amlodypina nie wywołuje ostrego niedociśnienia tętniczego.²³

Amlodypina nie wywołuje żadnych niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w stężeniu lipidów w osoczu, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań produktu Triplixam w odniesieniu do wskaźników chorobowości i śmiertelności.²⁵

Badanie PICXEL – peryndopryl i indapamid

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu PICXEL z aktywną kontrolą oceniano za pomocą echokardiografii wpływ preparatu złożonego peryndopryl/indapamid na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu z monoterapią enalaprylem.²⁶

W badaniu tym pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory LVMI > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) z 0,625 mg indapamidu lub do grupy otrzymującej 10 mg enalaprylu raz na dobę. Leczenie prowadzono przez rok, z możliwością dostosowania dawek w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego – do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) z 2,5 mg indapamidu lub do 40 mg enalaprylu raz na dobę. W grupie peryndopryl/indapamid 34% pacjentów pozostało na dawce początkowej, podczas gdy w grupie enalaprylu było to 20% osób. ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia. Dawka była dostosowana według kontroli ciśnienia krwi, wynosiła do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% osób pozostało leczonych dawką 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu (versus 20% osób leczonych 10 mg enalaprylu).”>27}

Po zakończeniu leczenia wartość wskaźnika masy lewej komory (LVMI) zmniejszyła się istotnie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej populacji randomizowanej. Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI [-11,5; -5,0], p < 0,0001).<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p 28

Lepszy efekt na wartość LVMI uzyskano przy zastosowaniu większych dawek peryndoprylu i indapamidu niż dawek zawartych w produktach o stężeniu 2,5 mg/0,625 mg oraz 5 mg/1,25 mg.²⁹

Odnośnie ciśnienia tętniczego, średnie różnice między grupami w populacji randomizowanej wynosiły -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p < 0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl i indapamid.<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p30

Badanie ADVANCE – peryndopryl i indapamid

Badanie ADVANCE było wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem randomizowanym o schemacie wieloczynnikowym 2 × 2. Głównym celem było określenie korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego za pomocą preparatu złożonego peryndopryl/indapamid w porównaniu z placebo przy utrzymaniu dotychczasowego leczenia (porównanie w warunkach podwójnie ślepej próby) oraz korzyści z intensywnej kontroli glikemii opartej na gliklazydie MR (docelowe HbA1c ≤ 6,5%) w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii.³¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym było połączenie zdarzeń makronaczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem) oraz mikronaczyniowych (nowe lub ulegające pogorszeniu przypadki nefropatii i retinopatii).³²

Do badania włączono 11 140 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 66 lat, BMI: 28 kg/m², czas trwania cukrzycy: 8 lat, HbA1c: 7,5%, ciśnienie tętnicze: 145/81 mmHg). Wśród badanych 83% miało nadciśnienie tętnicze, 32% i 10% miało chorobę makronaczyniową i mikronaczyniową w wywiadzie, a 27% mikroalbuminurię. Stosowane leczenie obejmowało leki hipotensyjne (75%), leki hipolipemizujące (35%, głównie statyny 28%) oraz kwas acetylosalicylowy i inne leki przeciwpłytkowe (47%).³³

Po 6-tygodniowej otwartej fazie wstępnej z podawaniem preparatu złożonego peryndopryl/indapamid i standardową kontrolą glikemii, pacjentów randomizowano do grupy placebo (n=5571) lub grupy leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu (n=5569).³⁴

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,3 roku, leczenie skojarzeniem peryndopryl/indapamid spowodowało znaczące zmniejszenie względnego ryzyka pierwotnego złożonego punktu końcowego o 9% (95% CI [0,828; 0,996], p = 0,041).³⁵

Efekt ten wynikał głównie z istotnego zmniejszenia względnego ryzyka:

• śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025)
• śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [068; 0,98], p=0,027)
• wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p<0,001)<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ta korzyść była głównie spowodowana znaczącym zmniejszeniem względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [068; 0,98], p=0,027) i wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p36

W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano znaczące zmniejszenie względnego ryzyka o 9% (95% CI [0,82; 1,00], p=0,052) dla złożonego pierwotnego punktu końcowego w porównaniu z grupą placebo.³⁷

Dodatkowo, w tej podgrupie odnotowano istotne zmniejszenie względnego ryzyka:

• śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019)
• śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p=0,023)
• wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [073; 0,87], p<0,001)<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnotowano także znaczące zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p=0,023) i wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [073; 0,87], p38

Korzyści z obniżenia ciśnienia tętniczego były niezależne od korzyści obserwowanych przy intensywnej kontroli glikemii.³⁹

Badanie ALLHAT – amlodypina

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w celu porównania nowych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) jako leczenia pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.⁴⁰

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥ 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca:⁴¹

• zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie (>6 miesięcy przed włączeniem) lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%)
• cukrzyca typu 2 (36,1%)
• HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• aktualne palenie tytoniu (21,9%)<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie (w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania), lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), HDL-C42

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania były przypadki choroby niedokrwiennej serca zakończone zgonem lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego między grupą otrzymującą amlodypinę a chlortalidon: współczynnik ryzyka (RR) 0,98 (95% CI [0,90-1,70], p=0,65).⁴³

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z chlortalidonem (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w śmiertelności całkowitej między grupami amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p44

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁴⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁴⁶

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁴⁷

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, przedstawione wyniki mają również zastosowanie do innych leków z tych grup.⁴⁸

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁴⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przedwcześnie przerwano ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo.⁵⁰

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących stosowania produktu Triplixam u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Triplixam we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu nadciśnienia tętniczego.⁵¹